隨著新興市場國家檢查技術的發(fā)展，以及現(xiàn)有監(jiān)管機構檢查頻率和復雜性增加，為多個市場提供產(chǎn)品的藥物制造商面臨前所未有的壓力，必須預先在所有生產(chǎn)設施推行質量管理。

生產(chǎn)質量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP），是監(jiān)管部門頒布的、適用于所有應用于人體的產(chǎn)品（包括藥品和原料藥）的強制標準，以規(guī)范這類產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售。這些法規(guī)是各家企業(yè)必須達到的最低要求，以確保產(chǎn)品的療效、質量和純度達到相應的標準。

GMP作為藥品生產(chǎn)安全性標準的準則，雖然已經(jīng)在受監(jiān)管的市場實施了幾十年，但是像今天這樣成為整個行業(yè)的談論焦點，也許還從來沒有過。

全球趨勢

違規(guī)的代價趨高供應鏈日益復雜化，監(jiān)管機構想方設法防患于未然，違規(guī)無小事

隨著藥物供應鏈日益復雜化，越來越多的市場發(fā)現(xiàn)有必要實施GMP，以確保藥品的質量。與此同時，傳統(tǒng)一直受到嚴格監(jiān)管的市場也開始越來越多地從監(jiān)管較弱的地區(qū)采購原料，因此，美國和歐洲等地的監(jiān)管機構正在想方設法防患于未然，以發(fā)現(xiàn)存在于供應鏈每個環(huán)節(jié)潛在的安全性風險。

GMP合規(guī)對于涉及藥品的所有各方，從生產(chǎn)商、監(jiān)管機構到消費者，都至關重要。一些生產(chǎn)商因GMP違規(guī)而最終付出了慘痛的代價——工廠關門或停產(chǎn)，直到監(jiān)管機構認為該處可以安全生產(chǎn)為止。

哪怕僅僅是輕微的違規(guī)行為，都會給生產(chǎn)商帶來經(jīng)濟損失，包括糾正措施的費用、聘用顧問的費用、建立質量體系改進計劃（QSII）和罰款。

從長遠來看，這些一次性的損失還只是小事，更大的傷害是因此導致產(chǎn)品在采購方和消費者那里的聲譽受損。

監(jiān)管機構還會跟蹤藥物生產(chǎn)，并就潛在的產(chǎn)品短缺通知公眾。關鍵廠商一次意外的停產(chǎn)會導致重要藥物在供應鏈上突然缺貨。公眾依賴于制藥產(chǎn)業(yè)提供挽救生命的藥物，同時希望能確保這些藥物安全和有效。

FDA警告信數(shù)據(jù)2014年FDA發(fā)出74封警告信，違規(guī)者不乏大公司，印度成重災區(qū)

盡管有很多公司在GMP合規(guī)上投入巨大，但是我們仍舊看到，不少公司因為未能遵守安全流程而被警告。根據(jù)湯森路透的Cortellis藥政法規(guī)情報，2014年FDA發(fā)出了74封警告信。雖然相對于2009年峰值的122封警告信，這個數(shù)字下降了不少，但仍舊相當可觀。

最近的違規(guī)行為中，值得關注的是數(shù)據(jù)完整性問題，如偽造或銷毀數(shù)據(jù)。這些失信行為并不僅僅發(fā)生在小型、初創(chuàng)公司，也發(fā)生在有一定歷史、覆蓋整個產(chǎn)業(yè)鏈的公司，比如太陽制藥（Sun）、奧貝泰克（Apotex）和Cadila制藥。

雖然GMP違規(guī)是全球性的問題，但數(shù)據(jù)顯示，印度作為全球原料藥供應的領軍者之一，該國藥廠是接受FDA警告信的重災區(qū)。

另外，盡管當前FDA的監(jiān)察已經(jīng)轉向多種類型，但涉及GMP的記錄和報告、實驗室控制以及生產(chǎn)和流程控制仍是違規(guī)發(fā)生頻率最高的內容。

各國政策

美國：收費法與質量衡量計劃

最近，美國FDA正在改變對制藥行業(yè)進行監(jiān)管的方法，以保證行業(yè)內的各家公司能更好地遵守GMP。該機構通過實施“仿制藥用戶收費法”（GDUFA），要求公司在提交生產(chǎn)設施、藥物申請和藥物主文件（DMF）申請時，繳納一筆強制性的費用，F(xiàn)DA使用這筆收入來雇傭和培訓增加的監(jiān)察人員。未來，預期FDA會增加對基礎設施的檢查頻率，以提高發(fā)現(xiàn)潛在風險的能力。

而一旦美國FDA實施質量衡量計劃（Quality Metrics Initiative），制造商將被要求每年向FDA提供它們遵守GMP的信息?；趯@些信息的分析，F(xiàn)DA將給每個公司打分，分數(shù)將決定公司工廠被檢查的頻率。

FDA要求收集的衡量指標可能包括一些滯后指標，如每批藥物的拒收率和關鍵投訴率。此外，F(xiàn)DA還可能會使用一些指導性的指標來衡量質量和流程，以確定一家公司的總體評分。其目的是對嚴格遵守質量標準的合規(guī)行為進行獎勵，而不是簡單地對違規(guī)行為進行懲罰，并希望籍此使警告信數(shù)量持續(xù)下降。

歐盟：指定生產(chǎn)與黑白名單

與FDA相似，歐洲藥品管理局（EMA）最近也對政策做了改動，希望能夠在藥物供應鏈中的每一步都確保GMP合規(guī)。歐盟GMP最近剛剛做了修訂，特別指出某些產(chǎn)品必須在專門的地方生產(chǎn)以避免交叉污染。

此外，根據(jù)2013年1月開始實施的“反假藥指令”（Falsified Medicines Directive），所有出口到歐盟地區(qū)的原料藥必須有當?shù)乇O(jiān)管機構簽發(fā)的書面證明，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)所遵循的GMP標準與歐盟的GMP等同。一些國家（瑞士、澳大利亞、美國和日本）被歐盟列入“白名單”。這些國家的原料藥生產(chǎn)商若通過當?shù)氐腉MP檢查，將被視為等同于通過歐盟的GMP。

EMA名為EudraGMDP的數(shù)據(jù)庫，包括所有歐盟監(jiān)管當局發(fā)出GMP違規(guī)公開報告。歐盟每個國家都有自己的藥物監(jiān)管機構，最近的違規(guī)報告中有意大利、法國、德國和西班牙當局發(fā)布的報告。印度的制造商頻繁出現(xiàn)在EMA的違規(guī)名單上，包括一些耳熟能詳?shù)拿?，如Wockhardt和蘭伯西（Ranbaxy）。

加拿大：增加檢查頻率

加拿大衛(wèi)生部最近宣布了一項計劃，增加檢查頻率以期進一步確保GMP合規(guī)。此舉的起因是，該機構發(fā)現(xiàn)，進口到該國的藥物發(fā)生多起篡改數(shù)據(jù)和未報告副作用的事件。

在信息公開上，加拿大衛(wèi)生部也已經(jīng)開始將它們開展的所有GMP檢查的總結報告公開發(fā)布。

新興市場：大踏步改進標準

除了上面提到的幾個藥物大市場，很多小規(guī)模的市場也正通過實施GMP標準大踏步地改進藥物安全警戒工作。

GMP在全球的實施使得一些很小的和正在發(fā)展中的藥物市場能夠與一些組織，如世界衛(wèi)生組織和藥品監(jiān)察檢查合作計劃（PIC/S）合作，采用國際化的GMP標準。日本和韓國的監(jiān)管當局也成為PIC/S的會員。另外，來自8個國家和地區(qū)的監(jiān)管當局，包括墨西哥和克羅地亞，也已經(jīng)提出申請成為PIC/S的會員。

巴西在執(zhí)行國家藥物法規(guī)上起步相對較晚。該國于1995年頒布了第一部GMP指南?，F(xiàn)在，巴西的衛(wèi)生監(jiān)管機構ANVISA要求，所有進口到該國的原料藥都必須注冊。最近ANVISA還增加了海外檢查的頻率，以確保所有進入該國的藥物都符合GMP標準。2015年4月1日，湯森路透Newport數(shù)據(jù)庫列出了獲得ANVISA頒發(fā)的GMP證書的產(chǎn)品，共有來自181個國家的455個產(chǎn)品。

結語

隨著新興市場國家檢查技術的發(fā)展，以及現(xiàn)有監(jiān)管機構檢查頻率和復雜性增加，為多個市場提供產(chǎn)品的藥物制造商面臨著前所未有壓力。一些監(jiān)管機構，如美國FDA、PIC/S和加拿大衛(wèi)生部正將監(jiān)管模式轉為基于風險的監(jiān)管，因此制藥公司必須預先在所有的生產(chǎn)設施推行質量管理，以避免一旦公司收到第一封警告信，在其他市場的監(jiān)管機構發(fā)現(xiàn)質量問題之前來不及做任何反應。