據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，2022年11月，鼎分子免疫核酸制劑已經(jīng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床默認(rèn)許可（IND），為國(guó)內(nèi)外自復(fù)制溶瘤DNA首創(chuàng)免疫抗癌藥。

  鼎分子免疫核酸制劑DV-001攜帶有mRNA自復(fù)制調(diào)控元件和mRNA復(fù)制酶編碼基因以及抗原和其它具有佐劑效應(yīng)的細(xì)胞因子編碼基因。制劑被電脈沖遞送進(jìn)入細(xì)胞后，所攜帶的復(fù)制酶基因首先在細(xì)胞核中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，生成復(fù)制酶mRNA，被遞送進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)翻譯成復(fù)制酶，并以細(xì)胞漿中的質(zhì)粒DNA為模板，在mRNA復(fù)制酶的介導(dǎo)下進(jìn)行MRNA自復(fù)制，短時(shí)間內(nèi)可以自復(fù)制產(chǎn)生大量的mRNA，然后以mRNA為模板進(jìn)行抗原等功能蛋白的翻譯，產(chǎn)生大量的抗原等蛋白。

             制劑作用機(jī)理示意

  通常，在4個(gè)小時(shí)內(nèi)，通過(guò)自復(fù)制可產(chǎn)生20萬(wàn)拷貝的mRNA，所產(chǎn)生的抗原等蛋白可以達(dá)到細(xì)胞總蛋白量的 1/4。大量的抗原等蛋白被釋放后，又會(huì)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的天然免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫，起到治療和預(yù)防的作用。通常制劑誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和抗原及佐劑等的表達(dá)量成正相關(guān)關(guān)系。除了制劑所攜帶的細(xì)胞因子等佐劑成分，mRNA自復(fù)制所產(chǎn)生的雙鏈dSRNA也是一個(gè)強(qiáng)烈的分子內(nèi)佐劑。

  該制劑構(gòu)建了一種融合有3個(gè)腫瘤抗原靶點(diǎn)(NY-ESO-1, MUC1,MAGE-A3)的重組質(zhì)粒DNA，這3個(gè)腫瘤抗原靶點(diǎn)能夠覆蓋多種腫瘤，特別是一些體表腫瘤，例如乳腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、甲狀腺癌以及黑色素瘤，以上5種腫瘤每年新發(fā)病例大約50萬(wàn)人，DV-001的重組質(zhì)粒DNA特點(diǎn)是腫瘤多靶點(diǎn)、腫瘤多類型覆蓋。該重組質(zhì)粒DNA中還融合表達(dá)了能夠刺激DC增殖和成熟的FLT3L、CD40L，以及能夠刺激多種免疫細(xì)胞增殖、分化的GM-CSF和共刺激分子CD80，理論上能夠更進(jìn)一步的提高該質(zhì)粒DNA的免疫原性，進(jìn)而增強(qiáng)其抗腫瘤免疫效果。

  DV-001可以通過(guò)肌肉注射的方式進(jìn)行免疫，也可以通過(guò)瘤內(nèi)注射進(jìn)行免疫。同時(shí)，該制劑既可以單獨(dú)使用，也可以與其他免疫制劑進(jìn)行聯(lián)合治療的應(yīng)用。單獨(dú)使用可以起到抗腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用，聯(lián)合使用時(shí)，除了能夠增強(qiáng)抗腫瘤效果外，還可以降低單抗類或CAR-T類免疫制劑的用量，從而大大減少全身不良反應(yīng)的幾率。