一直以來,科學(xué)家們對天然藥物的研究從未停止;隨著人們對健康生活訴求的提升,近些年在此領(lǐng)域的研究熱度更是日益高漲。天然藥物也在人類醫(yī)藥領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色。

一向有神藥之稱的二甲雙胍來源于山羊豆,不僅可以降糖,還有抗衰、抑制腫瘤生長、控制炎癥等重要作用。從無人問津到首選用藥,歷經(jīng)百年的二甲雙胍歷久彌新,不但在糖尿病防治的道路上發(fā)揮重要作用,還改變了我們對慢病健康管理的理念,并成功將天然小分子藥物的發(fā)展推向高潮。

來源于蘋果樹皮的列凈類(卡格列凈、達格列凈和恩格列凈)降糖藥,憑借著獨特的作用機制風(fēng)靡全球,不僅可以降低血糖,還有保護腎臟、改善胰島β細胞功能、減重、改善血脂等全面的作用。

熊膽中的活性成分熊去氧膽酸在臨床上有很長的應(yīng)用歷史,被廣泛用于治療膽結(jié)石、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、肝硬化等消化系統(tǒng)疾病,以護肝和高安全性著稱。

家喻戶曉的青蒿素作為治療瘧疾的首選藥物,拯救了無數(shù)生命。隨著更深入地研究,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)青蒿素還有抗腫瘤、抗糖尿病、抗真菌、抗病毒和抗肺纖維化等作用。一項發(fā)表在《自然》子刊《科學(xué)報告》的研究進一步發(fā)現(xiàn),青蒿素可抑制體內(nèi)嗜中性粒細胞的侵襲,并成功抑制由一系列炎癥因子的釋放,從而起到調(diào)節(jié)免疫的作用。[12]

究竟為何這些天然來源的經(jīng)典“老藥”,有如此強大的潛力,可以源源不斷地刷新著我們的認知?

天然來源的多靶點藥物,有效性和安全性可追溯

早在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)誕生的幾千年前,全球各地就已經(jīng)發(fā)展出了一套各自獨立的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系,醫(yī)者大都采用天然來源的藥物治病救人,并在這個過程中積累了大量的藥物有效性和安全性經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

經(jīng)過了幾千年的實踐與沉淀,如今,以植物、動物、礦物質(zhì)和微生物等作為藥材來源的天然藥物已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用,并被用于治療心血管、代謝、免疫、精神和神經(jīng)系統(tǒng)等多種常見且危害較重的疾病[1]。眾多天然小分子藥物既顯示出了顯著的有效性,又展示出了他們良好的安全性和耐受性。比如,能在緊要關(guān)頭救命的腎上腺素,可以預(yù)防和治療缺鐵性貧血的鐵化合物,經(jīng)典抗癌藥紫杉醇,以及可以抗菌抗炎、清熱解毒的經(jīng)典名藥黃連素(主要成分為小檗堿)等藥物,均以好療效高安全性著稱[5]。

在過去的三十年中,批準上市的61%抗癌藥物和49%的抗感染藥物都屬于天然小分子藥物及其衍生物。事實證明,很多天然來源的藥物能夠同時作用于多種靶點、從多個機制共同改善患者的整體健康狀態(tài),且和同領(lǐng)域藥物相比具備更低的耐藥性和毒性,更有利于患者的長期使用。

慢病威脅生命,迫切需要綜合性的治療藥物

隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展,慢性非傳染性疾病(簡稱慢病)已成為人民群眾生命健康的常見威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,全球有18%的人因心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的任一種而過早離世。

更令人揪心的是,這些慢病互為因果,患者極有可能同時患多種疾病。以糖尿病為例,約有49%～62%的患者伴發(fā)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),而且患者極有可能也伴隨肥胖癥、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥等代謝綜合征。這些疾病之間不僅具有共同的危險因素,還互為常見的合并癥或靶器官損傷,在增加疾病發(fā)病風(fēng)險的同時,互相加快相關(guān)靶器官損傷的進程[11] [9]。

因此,只有同時控制多種疾病的發(fā)生發(fā)展,才能真正給患者帶來理想的治療效果,我們迫切需要一種綜合性的治療方案來改善患者的整體健康情況。對于慢病管理來說,飲食及生活方式的調(diào)整固然重要[10],但除此之外,服用一款能夠有效改善多種健康問題的安全藥物也至關(guān)重要。

遺憾的是,尚沒有藥物在滿足患者可及性、便宜性的基礎(chǔ)上,給患者帶來充分的綜合性臨床獲益。而很多以單一靶點作為開發(fā)邏輯的藥物,在治療此類患者時往往會出現(xiàn)“頭疼醫(yī)頭腳疼醫(yī)腳”的局限性,難以同時控制整體的疾病進展,不能從根本改善患者的生命質(zhì)量。

天然小分子原創(chuàng)新藥,慢病管理的金鑰匙

慢病通常是由于體內(nèi)代謝系統(tǒng)長期失衡導(dǎo)致的協(xié)同紊亂,代謝和消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生機制常相互關(guān)聯(lián),這似乎與多靶點天然分子的協(xié)同作用“如出一轍”。如果能利用天然分子的協(xié)同作用找到一把正好可以契合慢病治療的金鑰匙,那么許多條看似相交的線就可以匯成一股繩,解開慢病管理的“謎團”。

君圣泰醫(yī)藥(HighTide Therapeutics)找到了天然分子協(xié)同治療慢病的金鑰匙,洞察到了多靶點天然藥物的無限潛力以及巨大且未被滿足的臨床需求,經(jīng)過了十多年的全球研究,自主研發(fā)出了一款具有獨特微觀構(gòu)型的新型離子鹽(小檗堿熊去氧膽酸鹽,HTD1801),該藥物由傳統(tǒng)天然藥物小檗堿和熊去氧膽酸組成,在繼承兩者優(yōu)秀的安全性基礎(chǔ)上,HTD1801通過微觀構(gòu)型來帶了理化特性、PK、藥效和安全性的全方面改善,起到了“1+1>2”的協(xié)同作用。

目前,HTD1801已在全球開展十多項臨床研究,多項全球研究顯示,HTD1801可實現(xiàn)“一箭多雕”,能同時調(diào)節(jié)多個生物靶標,具有抗炎、抗氧化、降低纖維化、改善胰島抵抗、調(diào)減腸道菌群等多方面作用機制,可發(fā)揮改善糖脂代謝、降低體重、降低肝脂、改善肝功等多重作用,整體改善患者的代謝綜合征指標,為患者帶來綜合治療獲益[6] [7] [8]:

1、同時患有2型糖尿病多年且穩(wěn)定使用多種降糖藥物的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者,使用HTD1801后,可以進一步顯著降低糖化血紅蛋白,提示HTD1801對于具有復(fù)雜代謝問題的患者群體有明確的糖代謝改善能力 [6]。

2、同時患有2型糖尿病的NASH患者在使用HTD1801后,肝脂肪下降、肝功能相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶指標改善,和肝臟纖維化相關(guān)的生物指標改善,說明HTD1801具有降低肝脂、保護肝臟、防治肝臟纖維化的潛力 [6]。

3、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者的血清ALP(堿性磷酸酶)下降,表明HTD1801可有效疏通膽管、降低炎癥反應(yīng)。

此外,臨床數(shù)據(jù)還顯示,HTD1801可以明顯改善患者的血脂水平、降低體重等,且其耐受性良好、安全性高,這都提示HTD1801能夠給患者帶來整體獲益,有望成為繼青蒿素之后中醫(yī)藥成功走向國際的又一面旗幟。

天然藥物是新藥研究的重要源泉之一,全球天然藥物市場目前處于蓬勃發(fā)展階段,生物界中依然存在大量未被發(fā)現(xiàn)的天然小分子化合物,隨著生物技術(shù)的不斷進步和研究成果的不斷提高,相信天然小分子藥物在治療疾病方面的潛力將得到充分發(fā)掘,并為市場帶來更多機會。君圣泰作為天然小分子藥物快速發(fā)展的中堅力量,將堅持自主創(chuàng)新,用原研藥惠及全世界的慢病患者。

參考文獻:

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[6] Harrison, S. A., et al., (2021). A phase 2, proof of concept, randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes. Nature communications, 12(1), 1-8

[7] Di Bisceglie, et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of HTD1801 (berberine ursodeoxycholate, BUDCA) in patients with hyperlipidemia. Lipids Health Dis 19, 239 (2020). https://doi.org/10.1186/s12944-020-01406-4

[8] Di Bisceglie, A., et al., & Goldkind, L. (2021). A Phase 2, Randomized Controlled Trial of Berberine Ursodeoxycholate (BUDCA) in Patients with Presumed Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Type 2 Diabetes

[9] Zhou, J., et al.,(2020). Epidemiological features of NAFLD from 1999 to 2018 in China. Hepatology, 71(5), 1851-1864

[10] Specifically, they advise that patients start with dietary and lifestyle changes which should aim at reducing or controlling pathological conditions associated with overweight

[11] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會, et al., 中華內(nèi)分泌代謝雜志(2021).中國成人 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識

[12] Morad, H.O.J., et al., Artemisinin inhibits neutrophil and macrophage chemotaxis, cytokine production and NET release. Sci Rep 12, 11078 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15214-6