據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2月13日，億騰景昂藥業(yè)的一款口服、高選擇性CDK7抑制劑EOC237的臨床試驗(yàn)申請獲正式受理。而作為細(xì)胞周期調(diào)控和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，CDK7被認(rèn)為是極具潛力的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。

EOC237是億騰景昂首個(gè)自主研發(fā)的項(xiàng)目，在體內(nèi)外研究中顯示出比競品更好的安全性和更高的抗腫瘤活性。今年EOC237計(jì)劃進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。因目前國內(nèi)尚未有同靶標(biāo)分子遞交臨床試驗(yàn)申請，EOC237有望成為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的CDK7抑制劑。

CDK7已成為癌癥潛在熱門靶點(diǎn)

近5年的時(shí)間，首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑Ibrance，已取得全球銷售額50億美元的成績，隨之而來的除了同類藥物的跟進(jìn)，還有其周邊靶點(diǎn)的研發(fā)崛起，CDK7就是其中之一。憑借其在細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄兩方面的作用，以及部分腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，現(xiàn)已成為癌癥潛在熱門靶點(diǎn)之一。

CDK7發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代初，是CDK家族的成員之一。該靶點(diǎn)既可激活其他的CDKs參與調(diào)控細(xì)胞周期，同時(shí)又可以參與轉(zhuǎn)錄，使得CDK7與其他CDKs相比更為特殊。越來越多的研究表明，CDK7與乳腺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及白血病等多種腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及耐藥密切相關(guān)。(Sava et al., 2020) 因此，CDK7被認(rèn)為是治療惡性腫瘤的一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)。

CDK7涉及的主要信號通路

隨著CDK7抑制劑全球開發(fā)領(lǐng)先的腫瘤生物技術(shù)公司，Carrick Therapeutics在2021年ESMO和圣安東尼奧大會(huì)上發(fā)布CT7001用于乳腺癌患者令人鼓舞的數(shù)據(jù)，其后Carrick Therapeutics宣布完成2500萬美元C輪融資，并獲得輝瑞公司3500萬美元投資，這也讓我們看到了跨國制藥巨頭和資本對該靶點(diǎn)的關(guān)注和重視。

全球及中國CDK7靶向藥研發(fā)進(jìn)展

CDK7抑制劑作為細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄和內(nèi)分泌受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子，已成為一種極具前景的抗腫瘤藥物，且相比早期CDK抑制劑具有更廣的治療窗。目前已開發(fā)出至少十種CDK7選擇性抑制劑，對多種癌癥類型具有活性，在臨床前研究中，作為單一療法或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，這些抑制劑已顯示出克服耐藥性癌癥的潛力。

乳腺癌是CDK7抑制劑最具前景的適應(yīng)癥之一，無論在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌及三陰性乳腺癌（TNBC）均有強(qiáng)大的治療潛力。此外，CDK7抑制劑在胰腺癌，上皮性卵巢癌，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，去勢耐藥前列腺癌等癌種，均有明確的臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性。而在MYC擴(kuò)增的癌細(xì)胞系，包括肝癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和TNBC等，對CDK7抑制劑高度敏感。此外，對于那些對其它藥物先天性耐藥或獲得性耐藥的癌癥患者，特別是那些目前尚無治療方法的癌癥，CDK7抑制劑有望成為一種革命性的治療策略。

億騰景昂CDK7抑制劑的獨(dú)特性和優(yōu)勢

國內(nèi)對于CDK7的研究，尤其是抑制劑的開發(fā)，尚處于早期階段。據(jù)悉，億騰景昂的EOC237保持了對靶標(biāo)CDK7的高抑制活性，對源于乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等多種人腫瘤細(xì)胞的顯著抗增殖活性和對多種異種移植瘤生長的強(qiáng)效劑量依賴性抑制。

EOC237在吸收、分布、代謝、排泄及藥物代謝方面均表現(xiàn)出較為良好的成藥性。相比同類化合物CT7001，EOC237最為突出的優(yōu)點(diǎn)在其對包含CDK家族在內(nèi)的絕大多數(shù)激酶不抑制或較弱抑制，體現(xiàn)出高度選擇性，相應(yīng)的脫靶風(fēng)險(xiǎn)低，體內(nèi)藥理毒理試驗(yàn)顯示其安全有效，這為其將來應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療和聯(lián)合用藥打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

EOC237作為億騰景昂自主研發(fā)早研管線中首個(gè)成功申請IND的自研產(chǎn)品。此前，億騰景昂一款新型選擇性HDAC抑制劑恩替諾特（擬商品名：景助達(dá)）聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于治療激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER-2）陰性，經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的新藥上市申請（NDA）也已成功遞交國家藥品管理局（NMPA）。

億騰景昂的管理團(tuán)隊(duì)很早就意識到，經(jīng)歷了研發(fā)的同質(zhì)化競爭后，在產(chǎn)業(yè)升級的進(jìn)程中，無論是國內(nèi)市場還是海外市場，企業(yè)都需要從靶點(diǎn)、適應(yīng)癥等各方面去做有差異化、有臨床價(jià)值的創(chuàng)新，具備真正創(chuàng)新實(shí)力的企業(yè)才能在行業(yè)中立足。因此，億騰景昂在專注疾病領(lǐng)域以及新藥開發(fā)項(xiàng)目上的決策很大程度是依托其長期積累的市場經(jīng)驗(yàn)以及對于多個(gè)重要疾病領(lǐng)域的患者臨床需求的了解所做出的。也正是基于核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)對腫瘤生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的深刻理解，公司在管線布局中圍繞靶向治療、免疫治療的抗腫瘤藥物研發(fā)方向，聚焦于腫瘤發(fā)生和生長的關(guān)鍵信號通路，構(gòu)建了具有全球首創(chuàng)和同類最佳、滿足臨床需求的產(chǎn)品組合。公司在研產(chǎn)品均針對腫瘤發(fā)生發(fā)展調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，具備拓展多種適應(yīng)癥的潛力，為了充分挖掘產(chǎn)品組合的臨床價(jià)值，公司布局了乳腺癌、頭頸鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、消化道腫瘤等多癌種領(lǐng)域。

正是億騰景昂這種務(wù)實(shí)性的差異化創(chuàng)新模式，讓他們得以多年來腳踏實(shí)地、穩(wěn)步發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

Rimel, J.K., and D.J. Taatjes. 2018. The essential and multifunctional TFIIH complex. Protein Science. 27:1018–1037. doi:10.1002/pro.3424.

Sava, G.P., H. Fan, R.C. Coombes, L. Buluwela, and S. Ali. 2020. CDK7 inhibitors as anticancer drugs. Cancer and Metastasis Reviews. 39:805–823. doi:10.1007/s10555-020-09885-8.

Schachter, M.M., and R.P. Fisher. 2013. The CDK-activating kinase Cdk7. http://dx.doi.org/10.4161/cc.26355. 12:3239–3240. doi:10.4161/CC.26355.

Syros presents new data from phase 1 trial of SY-5609 and details three-pronged combination strategy to advance SY-5609 in solid tumors and blood cancer. News release. Syros Pharmaceuticals, Inc. September 20, 2021. Accessed September 15, 2022