華北制藥子公司身陷質(zhì)量危機(jī)漩渦中。

3月29日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“CFDA”）官網(wǎng)發(fā)布的《對華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報(bào)》顯示，先泰藥業(yè)違反《藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，河北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)藥品GMP證書。

記者進(jìn)一步注意到，3月31日，廣東省藥監(jiān)局發(fā)布的藥品生產(chǎn)監(jiān)管飛行檢查通報(bào)顯示，該局對華北制藥下屬子公司深圳華藥南方制藥有限公司（以下簡稱“深圳華藥”）進(jìn)行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)其未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，存在主要缺陷3項(xiàng)，對于該企業(yè)涉嫌違法組織生產(chǎn)的行為，已移交省局稽查分局依法處理。

先泰GMP證書被收回

3月29日， CFDA公開對先泰藥業(yè)跟蹤檢查通報(bào)，該局核查中心在對先泰藥業(yè)的飛檢中發(fā)現(xiàn)了諸多問題。

通報(bào)表示，華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司上述行為已違反《藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，河北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)藥品GMP證書，CFDA要求河北省食品藥品監(jiān)管局繼續(xù)監(jiān)督企業(yè)對相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險評估，必要時，采取風(fēng)險管控措施，并開展立案調(diào)查。

3月30日，華北制藥對此公告稱，2015年12月16~18日，CFDA核查中心對先泰公司進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)先泰公司普魯卡因青霉素生產(chǎn)線在物料與產(chǎn)品方面、確認(rèn)與驗(yàn)證方面、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析方面和文件管理方面存在缺陷，河北省食品藥品監(jiān)管局根據(jù)相關(guān)規(guī)定，依法收回先泰公司無菌原料藥（普魯卡因青霉素）GMP證書。

華北制藥表示，上述生產(chǎn)線分別于1995年和2006年投產(chǎn)，由于歷史久遠(yuǎn)，整體投入情況無法統(tǒng)計(jì)。2015年，公司普魯卡因青霉素產(chǎn)量為83337BOU，國際市場銷量為75190.8BOU，國內(nèi)市場無銷售。2015年該產(chǎn)品銷售收入1594萬元，毛利268萬元。按照藥品管理法的要求，先泰公司已停止國內(nèi)市場普魯卡因青霉素的生產(chǎn)和銷售。該產(chǎn)品2015年度的銷售收入占公司銷售收入的0.2%。先泰公司將吸取本次教訓(xùn)，認(rèn)真分析在生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理中的不足和問題，盡快完成跟蹤檢查事項(xiàng)的系統(tǒng)整改工作，盡早啟動該品種認(rèn)證。

公開資料顯示，先泰藥業(yè)是華北制藥旗下以半合成青霉素原料藥為主導(dǎo)產(chǎn)品的子公司，也是國內(nèi)最大的半合成青霉素類原料藥生產(chǎn)基地和供應(yīng)貨源之一，其阿莫西林銷售量在國內(nèi)市場居于首位。

CFDA現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)在一無標(biāo)識的房間內(nèi)存放大量物料無標(biāo)識，無管理臺賬，無貨位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品無明顯標(biāo)識。對此，有業(yè)內(nèi)人士公開表示，作為一個具有國際GMP認(rèn)證豐富經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)，管理水準(zhǔn)不應(yīng)該下降這樣多。但是這樣低級管理失誤的問題，就出現(xiàn)在華北制藥集團(tuán)先泰公司身上，這需要華北制藥集團(tuán)高層好好反思和整改。

實(shí)際上，早在一年前，先泰藥業(yè)因在歐盟相關(guān)檢查中出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象，其歐盟的相關(guān)GMP證書也被收回。

2015年1月22日，法國國家藥品與健康產(chǎn)品安全局宣布，根據(jù)2014年11月27日進(jìn)行的檢查結(jié)果顯示，華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司在歐盟相關(guān)檢查中出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象，因此，其歐盟的相關(guān)GMP證書將被收回。

檢查報(bào)告顯示，歐盟在現(xiàn)場檢查中共發(fā)現(xiàn)了17條缺陷，其中兩個嚴(yán)重缺陷，4個主要缺陷。包括不同部門的GMP文件造假，包括更換內(nèi)容，重抄記錄，多處記錄的日期和簽名不一致等；QC實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性不足（沒有權(quán)限控制，沒有審計(jì)追蹤，沒有刪除數(shù)據(jù)的限制等），殘留溶劑的分析結(jié)果造假兩個嚴(yán)重缺陷。

2015年1月27日，華北制藥對此公告說明稱，2014年下半年，因先泰公司歐洲客戶準(zhǔn)備將芐星青霉素產(chǎn)品用于人用，并準(zhǔn)備在法國注冊，而啟動了由法國ANSM對其生產(chǎn)該產(chǎn)品的華日工廠進(jìn)行的歐盟GMP檢查。 2015年1月12日，先泰公司華日工廠收到了來自法國官方的初始檢查報(bào)告，顯示歐盟在現(xiàn)場檢查中有缺陷，不符合歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)。

公告稱，先泰公司華日工廠收到通知后，立即按照檢查報(bào)告對其生產(chǎn)運(yùn)營的相關(guān)工作予以核查、完善和整改，并按其規(guī)定于1月26日向法國官方提交了整改報(bào)告，目前法國官方未對整改報(bào)告出具最終結(jié)論。本次歐盟GMP檢查是應(yīng)國外客戶要求而實(shí)施的，檢查范圍僅為先泰公司下屬華日工廠兩條生產(chǎn)線，且涉及的產(chǎn)品目前出口95%以上用于獸藥，人用藥市場比例很小，對先泰公司的經(jīng)營業(yè)績影響較小。

4月7日，華北制藥方面在接受本報(bào)記者采訪時對此表示，兩次檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，實(shí)際上反映的是去年相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)線未通過法國ANSM認(rèn)證的同一個事項(xiàng)，CFDA是在檢查歷史資料時，對法國認(rèn)證結(jié)果中缺陷的確認(rèn)。“在法國ANSM認(rèn)證后，先泰公司正處在整改過程之中，預(yù)計(jì)到2016年年中完成相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施（CAPA）工作，之后再次啟動申請法國官方認(rèn)證。”

對于CFDA跟蹤檢查指出的問題，該公司表示，“已對相關(guān)責(zé)任人進(jìn)行了嚴(yán)肅處理，同時聘請了外部專家共同查找原因，按照中國GMP并結(jié)合歐盟GMP要求，對管理文件和生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行持續(xù)整改。目前，階段成果已得到了第三方的認(rèn)可。”

涉嫌違規(guī)生產(chǎn)

屋漏偏逢連夜雨。

近日，廣東省藥監(jiān)局又發(fā)布了對深圳華藥飛行檢查的通報(bào)，檢查發(fā)現(xiàn)該公司未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，存在主要缺陷3項(xiàng)，一般缺陷4項(xiàng)。

主要缺陷包括，物料購進(jìn)和發(fā)放使用臺賬內(nèi)容不全面，如注射用氨曲南批生產(chǎn)記錄（批號：130403、130303）所記錄的氨曲南和精氨酸原粉傳遞日期與相應(yīng)原輔料發(fā)放記錄發(fā)放日期不一致，未按規(guī)定填寫產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品批號，發(fā)放記錄無發(fā)放人員簽名項(xiàng)。人員進(jìn)入C級潔凈區(qū)時，未按更衣流程更換潔凈服；人員退出C級潔凈區(qū)，已用潔凈衣無專門容器存放，放回潔凈衣衣架上。未對批生產(chǎn)記錄實(shí)施嚴(yán)格管理，如生產(chǎn)車間內(nèi)發(fā)現(xiàn)撕毀的部分工序批生產(chǎn)記錄。

值得關(guān)注的是，通報(bào)表示，2012年10月15日至2014年1月18日期間，該公司涉嫌直接使用無菌原料藥混合粉（氨曲南/精氨酸）生產(chǎn)注射用氨曲南。注射用氨曲南原注冊申報(bào)工藝為：將氨曲南、精氨酸混合，然后進(jìn)行分裝；2014年3月13日，該公司已取得《藥品補(bǔ)充申請注冊批件》（批件號：2014B00392、2014B00393），注射用氨曲南生產(chǎn)工藝變更為直接使用無菌原料藥混合粉（氨曲南/精氨酸）進(jìn)行分裝。

廣東省藥監(jiān)局在通報(bào)中表示，對該公司未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的行為予以警告，并責(zé)令企業(yè)改正。對于企業(yè)涉嫌違法組織生產(chǎn)的行為，移交省局稽查分局依法處理。

本報(bào)記者注意到，華北制藥未對深圳華藥此次飛行檢查情況進(jìn)行公開披露。

華北制藥方面對此向本報(bào)記者表示，按照上市公司信披規(guī)定，本次下屬子公司深圳華藥飛行檢查，不在公司信息披露范圍。接到深圳華藥報(bào)告后，公司高度重視，按照內(nèi)部質(zhì)量責(zé)任追究管理制度，對相關(guān)責(zé)任人進(jìn)行行政和經(jīng)濟(jì)處罰，并要求深圳華藥認(rèn)真查找原因，舉一反三，防止類似事件發(fā)生?，F(xiàn)相關(guān)事項(xiàng)已整改到位。

事實(shí)上，在此前的3月14日，CFDA發(fā)布了《關(guān)于蘇州中化藥品工業(yè)有限公司等29家企業(yè)36批次藥品不合格的通告》（2016年第54號）。深圳華藥生產(chǎn)批號為 150101 的 0.25g 注射用美羅培南被認(rèn)定為不合格產(chǎn)品。

3月16日，華北制藥對此進(jìn)行了情況說明，2015年11月17日，廣東省深圳市市場稽查局執(zhí)法人員向深圳華藥遞送了中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所《關(guān)于注射用美羅培南 0.25g，150101批的檢驗(yàn)報(bào)告》，報(bào)告顯示藥品檢驗(yàn)結(jié)果為溶液顏色不符合規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)為不得深于6號，實(shí)際為7號。

該品種為深圳華藥常年生產(chǎn)品種，該產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示該品種“溶液顏色”項(xiàng)比較穩(wěn)定。深圳華藥于 2015 年 11 月 24 日向中國食品藥品檢定研究院申請對 0.25g 注射用美羅培南（批號 150101）復(fù)驗(yàn)。中國食品藥品檢定研究院對原市場抽檢樣品進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，但最終結(jié)果仍為不符合規(guī)定。盡管深圳華藥留樣經(jīng)法定機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)符合規(guī)定，但由于從流通市場抽檢的樣品不符合規(guī)定，為此，2016 年 3 月 14 日，CFDA發(fā)布了上述公告。

公告表示，深圳華藥已暫停生產(chǎn)該品種，停止銷售該批次藥品，并已啟動了召回程序。按照規(guī)定，涉及召回的藥品名稱為注射用美羅培南；規(guī)格為0.25g，產(chǎn)品批號 150101，生產(chǎn)數(shù)量總計(jì) 66409 支。該批次產(chǎn)品于 2015 年 7 月 14 日全部銷售出庫，深圳華藥無庫存，預(yù)計(jì)市場流通剩余產(chǎn)品在 1000 支以下，按 1000 支計(jì)算，預(yù)計(jì)損失為 5771.5 元。召回產(chǎn)品將立即停止銷售，封存后退回深圳華藥，目前工作正在進(jìn)行中。

華北制藥公告表示，事件發(fā)生后，公司進(jìn)行了初步調(diào)查，認(rèn)真查找原因，因注射用美羅培南的貯藏條件為密閉，在涼暗（避光并不超過 20℃）干燥處保存，該產(chǎn)品易受高溫高濕的影響而導(dǎo)致顏色加深，若運(yùn)輸過程、藥品貯存中未對溫度進(jìn)行嚴(yán)格控制，容易導(dǎo)致產(chǎn)品的溶液顏色變深。為此，初步判斷有可能因運(yùn)輸過程或藥品貯藏中對溫度控制不當(dāng)導(dǎo)致溶液顏色變深。具體原因還需進(jìn)行充分調(diào)查核定后確認(rèn)。

而上述業(yè)內(nèi)人士對此公開表示，華北制藥集團(tuán)是中國化學(xué)工業(yè)界的重量級企業(yè)，在共和國醫(yī)藥發(fā)展史上，具有舉足輕重的位置，因此也被稱為醫(yī)藥界共和國長子。“但是就是這樣的曾經(jīng)優(yōu)秀的企業(yè)，如果不斷放松管理要求和水準(zhǔn)，也會短時間內(nèi)出現(xiàn)不少缺陷和負(fù)面案例。”