近日，F(xiàn)ierceBiotech網(wǎng)站盤點了2014年醫(yī)藥研發(fā)10大III期失敗案例?？赐赀@些案例，小編不得不感嘆一句，讓那些重磅預測都見鬼去吧！

在10大失敗案例中，只有2個是小公司，其他全是制藥巨頭，包括：葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東。葛蘭素史克甚至2次上榜，不過該公司今年收獲了多個新藥批文，幫助緩和了失敗的沖擊。

在這些案例中，有些藥物在臨床上浪費數(shù)百萬資金后，依然執(zhí)意挖掘一些所謂的積極信號并將項目再次推上臨床，結果敗得一塌糊涂。不過也有一些例外情況，有幾個失敗案例可能通過探索新藥技術的極限而推動該領域的進步。

另外，從這些案例中，也可以看到一些大的趨勢。已經(jīng)有一些確鑿的證據(jù)表明，癌癥疫苗作為一種單藥療法時，并不能很好地發(fā)揮作用，而癌癥疫苗聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的抗癌免疫雞尾酒，可能是未來的發(fā)展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高風險的游戲，而神經(jīng)科學領域依然是最難以逾越的嚴峻挑戰(zhàn)。

過去幾年中該類榜單中的?？?mdash;—禮來，今年又一次上榜，不過該公司已收獲了幾個重要的新藥批文，尤其是GLP-1降糖新藥dulaglutide，因此狼瘡藥物tabalumab失敗所帶來的沖擊要小得多。盡管葛蘭素史克冠心病藥物darapladib 2個大型III期失敗，但該公司今年有不少新藥獲批，不得不算是一種安慰。

總體而言，制藥巨頭的研發(fā)管線已上升了一個檔次。TOP 10巨頭每年在研發(fā)成本的預算超過700億美元，這就是一個重要的標志。

第1名：Darapladib——葛蘭素史克（GSK）

適應癥：冠心?。╟oronary heart disease, CHD）

總結：2個大型III期研究涉及3萬患者，時長2年多，賭注太大。

失敗原因：GSK在Darapladib上押注實在是太大了，2個大型III期臨床研究，共招募了30000例心臟疾病患者，并跟蹤了2年多時間。GSK于2012年耗資30億美元收購人類基因組科學公司（HGS），狼瘡藥物Benlysta和darapladib是吸引GSK發(fā)起收購的關鍵藥物。Darapladib是GSK最寄予厚望的藥物之一，2個大型III期接連失敗，對GSK是一個重大打擊。（相關鏈接：GSK冠心病藥物darapladib首個III期試驗失敗，第二個III期試驗失敗）

Darapladib是一種選擇性、口服有效的脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2）抑制劑。Lp-PLA2是一種蛋白酶，存在于血液和動脈粥樣斑塊中。動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與升高的Lp-PLA2活性相關。

第2名：Tecemotide (Stimuvax)——默克（Merck KGaA）

適應癥：Stimuvax是一種癌癥疫苗，臨床開發(fā)用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）

總結：首個III期失敗后再次強推項目，引發(fā)一系列嚴重問題

失敗原因：Stimuvax是一種癌癥疫苗，從Oncothyreon公司授權獲得，作用原理為激活人體免疫系統(tǒng)，使之靶向作用于表達腫瘤抗原MUC-1的腫瘤細胞，而MUC-11是一種在多種癌細胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小細胞肺癌（NSCLC）中的首個III期便慘遭失敗。隨后，默克做了件順理成章的事兒，計劃廢棄Stimuvax的開發(fā)項目。然而，當研究人員對數(shù)據(jù)再次進行分析后，將失敗歸因于粗心的失誤，并在亞組分析中發(fā)現(xiàn)了治療有效的信號。之后，默克執(zhí)意將Stimuvax項目再次推上臨床，但在日本開展的一項III期START臨床研究中，Stimuvax再次失敗。根據(jù)所掌握的數(shù)據(jù)，該藥達到設想療效的可能性微乎其微，經(jīng)權衡利弊后，默克最終忍痛放棄這一項目。（相關鏈接：默克癌癥疫苗Stimuvax臨床三期再次失?。?/p>

不久前，默克耗資170億美元收購西格瑪（Sigma），標志著默克“蛻變之旅”的里程碑，將旗下3大業(yè)務轉變?yōu)榭沙掷m(xù)性增長平臺。（相關鏈接：重磅！默克170億美元收購西格瑪（Sigma-Aldrich））

第3名：MAGE-A3——葛蘭素史克（GSK）

適應癥：MAGE-A3是一種癌癥疫苗，臨床開發(fā)用于治療黑色素瘤

總結：癌癥疫苗的失敗為抗癌雞尾酒療法開辟道路

失敗原因：癌癥疫苗這一概念一經(jīng)提出，便吸引了業(yè)界的廣泛關注，這種新穎療法，旨在激活人體免疫系統(tǒng)，攻擊癌細胞，從而改變疾病的病程。然而，事實證明并非如此。癌細胞能夠避機體免疫偵察，研究人員在調(diào)查MAGE-A-3時發(fā)現(xiàn)，與其他癌癥疫苗（如Stimuvax）一樣，如果癌癥疫苗在很大程度上錯過了靶標，單靠發(fā)動更強的免疫沖擊是不夠的。（相關鏈接：GSK癌癥免疫療法MAGE-A3三期實驗遭受滑鐵盧）

對GSK研發(fā)主任Moncef Slaoui而言，這也意味著新藥研發(fā)管線中2種最具創(chuàng)新性的藥物失敗了。不過，這并不意味著MAGE A-3的希望完全落空，研究人員仍在推進該III期項目。而其他制藥巨頭，如默沙東、百時美施貴寶、羅氏在免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑領域，已取得了激動人心的臨床進展。同時，癌癥疫苗+免疫檢查點抑制劑的組合療法，逐漸引起了各個巨頭的興趣，已有一些研究人員呼吁新一輪的組合療法研究。這些組合療法，反過來可以作為與特定癌癥匹配的靶向療法。在未來，該類抗癌雞尾酒的潛力巨大。

事實上，加州伯克利的Aduro制藥公司就一直在這樣做。該公司已聯(lián)合美國約翰霍普金斯大學，計劃開展臨床試驗，將百時美的免疫檢查點抑制劑nivolumab，與其曾經(jīng)失敗的癌癥疫苗GVAX與另一種藥物CRS-207，組成抗癌雞尾酒療法。

癌癥疫苗的故事尚未結束，敬請期待更多的進展。

第4名：Cabozantinib——Exelixis制藥公司

適應癥：前列腺癌

總結：III期失敗迫使大范圍裁員，卷土重來決非易事

失敗原因：Cabozantinib是一種口服藥物，通過靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，它能夠殺死腫瘤細胞，減少轉移并抑制血管生成。幾天前，羅氏實驗性藥物cobimetinib取得了一些積極數(shù)據(jù)，使Exelixis公司股票小幅反彈，該公司于2006年將cobimetinib授權給羅氏。但Exelixis卻沒能保持住這種好勢頭，在過去3個月，Exelixis股價跌幅達57%。

Exelixis公司面臨的大問題是，cabozantinib前列腺癌大型III期項目的首個III期試驗在9月份失敗，導致股價暴跌，同時也引發(fā)了對公司戰(zhàn)略的思考。面對明確的失敗證據(jù)，Exelixis公司計劃在年底審核相關頂線數(shù)據(jù)。失敗的代價是，該公司將裁掉70%的員工。

Exelixis原CEO George Scangos于2010年離開公司，前往百健艾迪（Biogen Idec）任職CEO后，Exelixis現(xiàn)任CEO Mike Morrissey上任，隨后在2012年，Cabozantinib獲FDA批準，用于甲狀腺髓樣癌（MTC），導致Mike Morrissey自信心暴漲，并對公司重組，之后便擱置George Ssangos在任時的其他一些研發(fā)項目，集中精力推進Cabozantinib的前列腺癌臨床項目。

與此同時，前列腺癌領域的領導者——如Medivation和強生（JNJ），已改變了前列腺癌的臨床治療標準，Exelixis要想卷土重來，并非一件容易的事兒。

第5名：Serelaxin——諾華（Novartis）

適應癥：心臟衰竭

總結：突破性療法并非免死金牌

失敗原因：Serelaxin曾被視為諾華研發(fā)管線中最重要的一種藥物，F(xiàn)DA曾于2013年授予Serelaxin突破性療法認定。業(yè)界此前認為，該藥將成為過去20年中用于治療急性心力衰竭（AHF）的首個突破性藥物，年銷售峰值將突破15億美元。然而，今年上半年，Serelaxin卻因療效數(shù)據(jù)欠佳及安全性問題，被FDA和歐盟雙雙拒之門外，均要求提供進一步的療效數(shù)據(jù)。這也意味著諾華計劃今年收購美歐批文的希望落空，該公司此前指望Serelaxin幫助彌補高血壓藥代文（Diovan）專利懸崖導致的損失。（相關鏈接：諾華心血管藥物serelaxin遭FDA駁回，諾華心衰藥serelaxin遭歐盟CHMP拒絕）

不過，諾華依然對Serelaxin充滿信心，并計劃繼續(xù)開展相關臨床試驗直到該藥獲得監(jiān)管部門認可。Serelaxin是一種首創(chuàng)新藥，是重組形式的人松弛素-2（relaxin-2），該激素在男性和女性中均自然存在。在女性中，relaxin-2水平的上升用于支持懷孕期間的重要生理變化。Serelaxin通過放松血管發(fā)揮作用，從而減少男性和女性心臟、腎臟的壓力。

第6名：Tabalumab——禮來（Eli Lilly）

適應癥：類風濕性關節(jié)炎（RA）和狼瘡（lupus）

總結：花冤枉錢，禮來不言放棄

失敗原因：Tabalumab是一種抗BAFF（B細胞活化因子）單克隆抗體。在2013年，Tabalumab類風濕性關節(jié)炎（RA）III期臨床失敗；今年10月，Tabalumab在狼瘡III期臨床失敗。在這2個適應癥研發(fā)中，禮來分別損失5000萬和7500萬美元。在狼瘡適應癥中，禮來開展了2項III期試驗：ILLUMINATE-I和II，在首個試驗中未能達到主要終點，但在第二個試驗中，只有高劑量組獲得成功。不過，禮來最終選擇放棄，因為Tabalumab療效未能超過現(xiàn)有療法。

不過，華爾街分析師并不認為Tabalumab在狼瘡適應癥的失敗是重大挫折，因為葛蘭素史克（GSK）已上市的狼瘡藥物Benlysta的全球銷售額都不足2億美元。

禮來產(chǎn)品開發(fā)高級總裁J.Anthony Ware在新聞稿中表示，ILLUMINATE臨床項目是迄今為止在狼瘡患者群體中開展的最大的臨床項目，盡管該項目失敗了，但這些研究中的大量數(shù)據(jù)，將幫助推動對狼瘡疾病的了解。禮來將繼續(xù)致力于開發(fā)有潛力的新藥，用于自身免疫性疾病的治療。

第7名：Bitopertin——羅氏（Roche）

適應癥：精神分裂癥

總結：神經(jīng)科學依然是最難以逾越的嚴峻挑戰(zhàn)

失敗原因：羅氏（Roche）幾乎已經(jīng)放棄了對III期精神分裂癥藥物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的臨床項目（包括6個III期研究）中，有3個未達到主要終點并在2014年第一季度已經(jīng)終止。剩下的3個研究，有2個在今年4月終止，該項目中的第3個研究目前仍在繼續(xù)，側重于次優(yōu)控制癥狀（包括幻覺、妄想），盡管給予精神分裂癥患者藥物治療，但這些癥狀并不能消除。（相關鏈接：羅氏精神分裂癥藥物bitopertin 2項III期研究失?。?/p>

盡管這些數(shù)據(jù)令人失望，但在羅氏藥物管線名單中，bitopertin仍保留精神分裂癥適應癥，同時也在II期臨床評估治療強迫癥的潛力，預計在2017年或之后提交上市申請。在神經(jīng)科學領域，盡管競爭對手在多次失敗后已經(jīng)退出，但羅氏在該領域一直保持活躍。目前，羅氏有3個I期候選精神分裂癥藥物：RG7203，RG7342和RG7410。

Bitopertin是一種口服、甘氨酸再攝取抑制劑（glycine reuptake inhibitor，GRI），通過增加甘氨酸的可用性，用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的激活，可能改善該受體的功能。據(jù)認為，NMDA受體功能在精神分裂癥患者中減弱，而減弱的NMDA受體功能可能與精神分裂癥所有核心癥狀類型相關。

第8名：Dacomitinib——輝瑞（Pfizer）

適應癥：非小細胞肺癌（NSCLC）

總結：后期管線精瘦，不容一絲閃失

失敗原因：連年的預算縮減與研發(fā)精簡，使得輝瑞的后期管線相當精瘦。正因如此，輝瑞已經(jīng)受不起一點閃失，該公司曾將Dacomitinib視為公司腫瘤學管線的未來之星，所以，當Dacomitinib的2個肺癌III期臨床失敗時，對輝瑞的打擊可想而知。（相關鏈接：輝瑞肺癌藥dacomitinib 2項III期研究失敗）

Dacomitinib是一種口服泛HER抑制劑，旨在阻斷蛋白修飾和中斷腫瘤的信號通路，從而殺死癌細胞。在一個雄心勃勃的后期項目中，輝瑞分別在2個III期研究中，將Dacomitinib與EGFR阻斷劑特羅凱（Tarceva）和安慰劑進行了對比。然而，結果表明，dacomitinib與Tarceva和安慰劑相比，未能顯著延長無進展生存期（PFS）或總生存期（OS）。

dacomitinib尚未完全失敗。目前，輝瑞正在開展第3個III期研究，評估dacomitinib相對于易瑞沙（Iressa）對無進展生存期（PFS）方面的改善作用，預計到2015年獲得結果。同時，輝瑞正在開展亞組分析，觀察dacomitinib是否對其中的某些患者特別有效。

然而，輝瑞對腫瘤學寄予了厚望，而dacomitinib的臨床挫折是一個沉重的打擊。此前，輝瑞計劃1200億美元收購阿斯利康，并且承認，在商業(yè)化新一代抗癌療法的競賽中，自身已遠遠落后于競爭對手。目前，輝瑞腫瘤學后期管線的最大希望落在了乳腺癌藥物palbociclib上，業(yè)界預測，該藥的年銷售峰值將突破30億美元，但該藥也面臨著來自諾華LEE011和禮來bemaciclib的競爭。（相關鏈接：CDK4/6市場開啟在望——FDA優(yōu)先審查輝瑞乳腺癌明星藥palbociclib）

第9名：Vintafolide——默沙東（Merck）和Endocyte公司

適應癥：乳腺癌，非小細胞肺癌

總結：10億美元合作誤算，默沙東損失1.2億美元

失敗原因：3月獲歐盟建議有條件批準，5月撤銷上市申請，抗癌藥Vintafolide命運多舛簡直讓人大跌眼鏡。默沙東和Endocyte于2012年簽署價值10億美元協(xié)議，共同開發(fā)Vintafolide。今年3月，歐盟根據(jù)II期臨床有利數(shù)據(jù)，建議有條件批準Vintafolide用于卵巢癌的治療。然而，隨后的5月份，Vintafolide乳腺癌III期臨床終止，數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會（DSMB）對中期數(shù)據(jù)進行分析，得出結論Vintafolide未能改善無進展生存期（PFS），建議停止該試驗。

根據(jù)董事會建議，默沙東終止與Endocyte的合作，經(jīng)過進一步的數(shù)據(jù)審查，雙方撤消了Vintafolide在歐盟的上市申請。消息發(fā)布后，Endocyte公司單日股價跌幅超過60%。盡管Endocyte公司并未放棄vintafolide，但投資人對肺癌IIb期數(shù)據(jù)并無多大興趣，該藥改善了無進展生存期（PFS），但無統(tǒng)計學顯著差異。（相關鏈接：默沙東歐盟撤回vintafolide有條件上市許可，默克終止與Endocyte的小分子耦聯(lián)藥物Vintafolide合作：誤算了？）

對默沙東而言，Vintafolide失敗，損失1.2億美元，也使該公司腫瘤學管線損失了一員大將，而且一直以來，Vintafolide都是排在癌癥免疫療法Keytruda（pembrolizumab）之后，位列第二。Keytruda于今年9月獲FDA批準，成為美國首個PD-1抑制劑，年銷售峰值高達35億美元。（相關鏈接：默克首創(chuàng)PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）能領銜黑色素瘤市場嗎？）

第10名：Revolixys (REG1)——Regado Biosciences

適應癥：抗凝血藥物，術中抗凝。

總結：嚴重心血管風險使Regado出局

失敗原因：過去幾年中，2013年是生物技術IPO市場最為繁榮的一年。去年，Regado公司也有意加入生物技術IPO大潮，在路演（road show）時簡單地展示了自我，希望能獲得華爾街投資人的青睞：該公司有一個很有前途的抗凝劑準備進入III期臨床，計劃IPO 7500萬美元，銀行存有風險投資資金5100萬美元，計劃獨立支付一項涉及1.32萬例患者的III期研究。

然而，Regado并未獲得投資人的廣泛興趣。去年秋天，Regado一瘸一拐地上市，募集資金也嚴重打折，僅募集到4700萬美元。不過，這至少可以啟動抗凝血藥Revolixys的III期臨床。然而，大概9個月后，也就是今年7月，Revolixys在III期臨床連續(xù)出現(xiàn)“嚴重不良事件相關的過敏反應”，導致試驗被叫停，Regado股價應聲下跌至2.45美元，是該公司去年8月份公開募股時股價的一半不到。

現(xiàn)在，Regado公司正在努力挽救盡可能多的錢。上個月，該公司裁員60%并進行業(yè)務重組。目前，該公司的剩余資產(chǎn)僅剩REG2（I期）和REG3（臨床前），前者是一種皮下劑型Revolixys，后者是一種抗血小板療法。

Revolixys 是一種雙組分抗凝劑，結合了 pegnivacogin 和 anivamersen 控制冠狀動脈介入治療和心臟直視手術中的出血，目的是讓手術更快，更安全。