2014年第3季度，有3個(gè)新藥的研發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注，包括賽諾菲的新型降脂藥alirocumab治療高膽固醇血癥III期研究的一線結(jié)果，Synageva公司sebelipasealfa治療溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥的III期研究一線結(jié)果以及諾和諾德/強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)用于減肥的藥物。

進(jìn)入2014年第3季度，有3個(gè)新藥的研發(fā)進(jìn)展尤其值得關(guān)注，包括賽諾菲/Regeneron新型降脂藥alirocumab治療高膽固醇血癥III期研究的一線結(jié)果，Synageva公司sebelipasealfa治療溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥的III期研究一線結(jié)果，以及諾和諾德/強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)liraglutide用于減肥的FDA咨詢委員會(huì)投票結(jié)果。

1alirocumab(PCSK9抑制劑)

Alirocumab是作用于當(dāng)紅降脂新靶點(diǎn)PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9)的一種抗體。PCSK9已被證實(shí)會(huì)增加低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c，壞膽固醇）的水平，通過抑制PCSK9可以降低游離LDL-c的濃度。PCSK9抑制劑提供了一種對(duì)抗LDL-c的新治療模式，被視為他汀類藥物之后降脂藥領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。賽諾菲/Regeneron曾于4月1日宣布alirocumab首個(gè)在日本患者中進(jìn)行的II期研究到達(dá)主要療效終點(diǎn)?；颊咴谒☆愃幬锘A(chǔ)上隨機(jī)接受3種劑量alirocumab(150,75,50mg，每2周1次)，第12周的LDL-c水平較基線分別下降72%，62%，55%，與安慰劑組的3%相比均有顯著差異。

代號(hào)為ODYSSEY的III期項(xiàng)目合計(jì)招募了大約23000萬例患者，共開展14項(xiàng)研究，分別考察alirocumab作為單藥或與其他降脂藥聯(lián)用的療效。2014年第3季度預(yù)計(jì)將公布alirocumab在第24周LDL-c降低水平這一主要終點(diǎn)上的一線結(jié)果。其中一項(xiàng)代號(hào)為ODYSSEYMono的III期研究一線結(jié)果曾于2013年底有過披露，alirocumab與默沙東Zetia(依折麥布，2013年銷售額26.58億美元)相比到達(dá)了主要終點(diǎn)。對(duì)于即將公布的結(jié)果需要關(guān)注的是，對(duì)于一些響應(yīng)不足的患者，將alirocumab的劑量從75mg上調(diào)至150mg之后，是否能夠產(chǎn)生與其他PCSK9抑制劑（如Amgen的evolocumab）可比的療效。在這輪PCSK9抑制劑研發(fā)熱潮中，Amgen和賽諾菲/Regeneron領(lǐng)先于輝瑞、禮來、諾華等其他巨頭。Amgen曾在3月17日宣布evolocumab(AMG145)治療純合型家族性高膽固醇血癥TESLAIII期研究到達(dá)主要終點(diǎn)，49例接受evolocumab治療HoFH患者第12周LDL-C水平較基線值的降低程度具有臨床顯著性意義。

2sebelipasealfa（酶替代療法）

溶酶體酸性脂肪酶（LAL）缺乏癥是一種罕見的、進(jìn)展性、常染色體隱性遺傳病，嬰兒生長(zhǎng)緩慢，肝脾腫大，通常會(huì)在6個(gè)月內(nèi)死亡，目前尚無有效治療藥物。sebelipasealfa(SBC-102)是一種治療LAL缺乏的酶替代療法，已獲得FDA授予的孤兒藥資格、快速通道和突破性治療藥物資格。代號(hào)為ARISE的安慰劑對(duì)照III期研究共納入69例兒童和成人LAL缺乏癥患者，一線結(jié)果預(yù)計(jì)將在2014第3季度公布。早期研究結(jié)果顯示，成人患者經(jīng)過sebelipasealfa治療2年后，肝損傷相關(guān)的分子標(biāo)記物表達(dá)水平下降，提高嬰幼兒的存活率，且藥物耐受性良好。如果ARISE的數(shù)據(jù)與此前研究結(jié)果一致，Synageva公司可能會(huì)于2015年第一季度在全球范圍提交sebelipasealfa的上市申請(qǐng)。

3利拉魯肽（GLP-1類似物）

FDA咨詢委員會(huì)預(yù)定在2014年9月11日對(duì)liraglutide3mg用于減肥的sNDA進(jìn)行投票表決。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，可以促進(jìn)胰島素分泌，延緩胃排空，從而減少食物攝取，利拉魯肽1.8mg（qd）已被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。美國(guó)作為肥胖大國(guó)，對(duì)減肥藥的安全性極其重視，2012年6月獲FDA批準(zhǔn)的減肥新藥Belviq(氯卡色林)因致幻覺風(fēng)險(xiǎn)被美國(guó)DEA（禁藥取締機(jī)構(gòu)）認(rèn)定為IV級(jí)限制使用，直到2013年6月1日才允許上市銷售。2012年7月批準(zhǔn)的復(fù)方減肥藥Qsymia也被要求實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減輕策略。

諾和諾德/強(qiáng)生提交的sNDA包含了涉及5000例患者的SCALEIII期研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，盡管研究結(jié)果顯示利拉魯肽3mg治療56周后可使體重平均降低8.0%，其中64%的患者降低5%，33%的患者可降低10%，這個(gè)數(shù)據(jù)甚至優(yōu)于2012年6月FDA批準(zhǔn)的Belviq（治療52周后體重平均降低3.0%~3.7%，47%的患者降低5%)，但GLP-1類藥物可能誘發(fā)急性胰腺炎，進(jìn)而導(dǎo)致器官衰竭和其他嚴(yán)重并發(fā)癥，在這種安全性風(fēng)險(xiǎn)考慮下，F(xiàn)DA不知是否會(huì)為利拉魯肽放行。

Victoza(liraglutide)用于治療2型糖尿病在2013年的銷售額大約為21億美元，2014年第一季度銷售額大約為5.3億美元，如果liraglutide3mg最終被批準(zhǔn)用于減肥，對(duì)諾和諾德來說無疑是一份大禮。