新抗生素開發(fā)夢魘
核心提示:波士頓Tufts大學(xué)報(bào)告呼吁:要鼓勵制藥公司開發(fā)新的抗生素,需增加新藥審批過程的“清晰度”,拓寬稅收抵免范圍和程度,向開發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)候選藥物的生物技術(shù)公司提供資金資助。
波士頓Tufts大學(xué)報(bào)告呼吁:要鼓勵制藥公司開發(fā)新的抗生素,需增加新藥審批過程的“清晰度”,拓寬稅收抵免范圍和程度,向開發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)候選藥物的生物技術(shù)公司提供資金資助。
問題還在惡化,許多大型制藥公司開始從抗生素領(lǐng)域撤出,活躍在抗菌劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)競技場的只有4家公司
■作者/ Melissa Healy 編譯/許關(guān)煜 李敏華 來源/《洛杉磯時(shí)報(bào)》
美國波士頓Tufts大學(xué)Helen Boucher博士領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員報(bào)告指出:由于抗生素耐藥,“無論在美國或全球范圍,人們已經(jīng)處于危難時(shí)刻”。人們必須嚴(yán)肅應(yīng)對。找到解決問題的策略,并落實(shí)具體措施。這份報(bào)告發(fā)表在《臨床傳染病》(Clinical Infectious Diseases)4月18日在線版。
夢魘細(xì)菌
報(bào)告警告說:盡管對現(xiàn)有抗菌藥物缺乏應(yīng)答的感染病例日見增多,而正在開發(fā)或獲得FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量銳減,仍然是“低得驚人”。
據(jù)美國傳染病學(xué)會(IDSA)稱:最令人憂慮的是“幾乎沒有”候選的抗生素能夠抵御危險(xiǎn)的新菌株:這些“革蘭氏陰性”細(xì)菌不僅自身抵抗目前可用的絕大多數(shù)抗菌藥物,它們還可以傳遞遺傳物質(zhì)給其它細(xì)菌,以至于在現(xiàn)有的藥物面前它們可以“若無其事”。
這些新的菌株致病細(xì)菌被稱為“夢魘細(xì)菌”,因?yàn)樽顦?biāo)準(zhǔn)的治療藥物對它們也毫無用處,它們已經(jīng)奪走了許多受感染者的生命。今年3月美國疾病控制和預(yù)防中心警告說:在許多醫(yī)院報(bào)告的常見腸桿菌科細(xì)菌感染增加了4倍,這類細(xì)菌能夠抵抗廣譜的碳青霉烯類抗生素。這些感染者居然有一半不治身亡。
“10×20”計(jì)劃
自2009年IDSA首次報(bào)告抗菌藥物開發(fā)狀況之后的4年中,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩個(gè)新的抗生素——Vibativ(telavancin,特拉萬星)和Teflaro(ceftaroline fosamil,頭孢洛林酯),僅后者用于治療細(xì)菌性肺炎和復(fù)雜的皮膚感染,對付“革蘭氏陰性”感染。另外還有兩種兩個(gè)全身用藥產(chǎn)品——Xifaxan(rifaximin tablets,利福昔明片,國內(nèi)獲準(zhǔn)注冊名:昔服申)和Dificid(fidaxomicin,非達(dá)霉素)也獲得批準(zhǔn)。
2010年IDSA發(fā)起了一項(xiàng)“10×20”運(yùn)動,呼吁制藥公司和政府克服障礙,至2020年開發(fā)出10個(gè)新抗生素。
目前只有幾家公司正在開發(fā)7個(gè)候選抗生素,能夠治療多重耐藥的細(xì)菌,其中大部分尚未進(jìn)入后期試驗(yàn)階段。2020年之前實(shí)現(xiàn)10個(gè)新藥物獲準(zhǔn)上市的目標(biāo)看來幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。7種候選藥物中,無一對所有臨床相關(guān)型耐藥革蘭陰性菌有效。其中有一個(gè)候選藥物,因在接受該藥的尿路感染受試者身上發(fā)現(xiàn)一種未定義的“微生物學(xué)現(xiàn)象”,其開發(fā)者葛蘭素史克最近中止了該項(xiàng)目。
報(bào)告援引IDSA抗微生物耐藥性委員會主席、加州舊金山大學(xué)Henry Chambers博士的話說:“在過去,‘10×20’這一目標(biāo)應(yīng)該屬于保守的。但今天,要在2020年之前使另外9個(gè)抗生素獲準(zhǔn)上市,障礙看來是難以逾越。”
候選藥物中“幾乎沒有”一個(gè)β-內(nèi)酰胺類藥物可以抵御有金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥機(jī)制的病原體。這類病原體特別令人擔(dān)憂,因?yàn)樗鼈兺衅渌鼨C(jī)制,能夠抵抗幾乎所有類型抗生素。情況堪憂。
研究開發(fā)中的候選藥物中有幾個(gè)系將一種β-內(nèi)酰胺抗生素與一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)合。只有一個(gè)——brilacidin是多肽模擬物,它能破壞細(xì)菌膜,具有嶄新的作用機(jī)制。但該藥的未來存在問題——開發(fā)該藥的PolyMedix公司在本月早些時(shí)候宣布破產(chǎn)。
報(bào)告披露:近年獲準(zhǔn)新抗生素?cái)?shù)量一直在下降:1983~1987年5年間,有16種新藥獲得FDA批準(zhǔn)。1988~1992年下降至14個(gè),1993~1997年下降至10個(gè),2003~2007年只有5個(gè)。
報(bào)告指出:問題還在惡化,許多大型制藥公司開始從抗生素領(lǐng)域撤出,活躍在抗菌劑發(fā)現(xiàn)和開發(fā)競技場的只有4家公司。
據(jù)調(diào)查:2013年,抗菌藥物的開發(fā)在很大程度上有賴于小型制藥公司或生物技術(shù)公司,以及一些規(guī)模稍大的日本公司。
原因
新一代抗生素的開發(fā)所受困不只在于細(xì)菌的狡詐——它們的進(jìn)化使目前廣泛使用的抗菌藥物無可奈何,還有許多資金以及法規(guī)問題,因此愿意投入時(shí)間和金錢來開發(fā)此類藥物的生物技術(shù)和制藥公司越來越少。這類候選藥物開發(fā)成本高昂,風(fēng)險(xiǎn)卻很大,往往等不到收獲成果就被迫放棄,以至于血本無歸;耐藥細(xì)菌感染患者人群數(shù)量有限,即使藥品開發(fā)成功,制藥公司從中獲利的前景也不容樂觀。
對策和建議
關(guān)于必要采取的步驟,報(bào)告認(rèn)為需要增加新藥審批過程的“清晰度”,使制藥廠商知道如何符合FDA抗生素審評標(biāo)準(zhǔn)。
IDSA提議:如果要鼓勵制藥公司開發(fā)新的抗生素對付那些“夢魘”菌株,聯(lián)邦政府必須放寬新抗菌劑研究開發(fā)的政策限制,拓寬稅收抵免范圍和程度,向開發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)候選藥物的生物技術(shù)公司提供資金資助,并促進(jìn)公共和私有企業(yè)的伙伴關(guān)系。
IDSA還敦促FDA采取一個(gè)“有限人群審批程序”(limited-population approval process),按照這個(gè)程序,抗生素可以在特定患者群體進(jìn)行測試,然后批準(zhǔn)該藥于??漆t(yī)師指導(dǎo)下只在類似患者中使用。
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