首頁 > 醫(yī)藥管理 > 醫(yī)藥觀察

中國式創(chuàng)新的“漂亮哲學”

2013-04-20 09:32 來源:醫(yī)藥經(jīng)濟報 點擊:

核心提示:“沒有人能夠斷言,處于機會、合作、轉(zhuǎn)型和復雜的全球競爭中的藥業(yè)創(chuàng)新,最終將會走向哪里。但我們知道,歷史不會回頭;也沒有人能夠預測,在財富、政策、科技、文化的合力作用下,制藥公司還有多少可以被激發(fā)的潛能。

“沒有人能夠斷言,處于機會、合作、轉(zhuǎn)型和復雜的全球競爭中的藥業(yè)創(chuàng)新,最終將會走向哪里。但我們知道,歷史不會回頭;也沒有人能夠預測,在財富、政策、科技、文化的合力作用下,制藥公司還有多少可以被激發(fā)的潛能。我們只知道,未來總在想象之外!”南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所副所長、《醫(yī)藥經(jīng)濟報》總編陶劍虹在專訪中娓娓道來:“新藥研發(fā)中的創(chuàng)新思維,前提是一種對市場需求的猜想,市場會對這種猜想進行一輪又一輪的反駁。那些經(jīng)過一輪輪市場答辯,并不斷修正、調(diào)整后最終存活下來的,才是真正有產(chǎn)出的創(chuàng)新。”那么,如何能用最短的時間、最小的成本,把試管和柜臺連接起來?且讓我們一同分享陶劍虹關于新藥研發(fā)的“漂亮哲學”。

讓思想保持快樂的能力

記者:當前國內(nèi)外新藥研發(fā)的大環(huán)境正在發(fā)生怎樣的變化?

陶劍虹:當下,世界各國都在尋找走出經(jīng)濟困局的實業(yè)重構(gòu)路徑,創(chuàng)新被譽為驅(qū)動可持續(xù)發(fā)展的活力引擎,如何讓創(chuàng)新思想和研發(fā)實踐保持鮮活,是一道難題。我們都熟悉《堂吉訶德》的故事,偏執(zhí)于理想,不畏懼犧牲的人格,多少與那些在創(chuàng)新冒險中寂寞堅持的人群有點類似。然而,創(chuàng)新并不歡迎悲情英雄,科學家最重要的品質(zhì)是樂觀和堅韌,我們要懂得享受藥物科研的樂趣。

本世紀的最初十年是全球新藥研發(fā)“失去的十年”——制藥業(yè)一度進入高投入、低產(chǎn)出的蟄伏期,行業(yè)研發(fā)每投入1美元所產(chǎn)生的價值已萎縮了70%,2005~2010年,NME的獲批數(shù)量下降了40%,F(xiàn)DA每年批準上市的NME數(shù)量僅為22個,上市新藥產(chǎn)生的價值僅為4.3億美元,比20世紀最后一個10年下降了15%。隨著立普妥等“重磅炸彈”專利到期,制藥公司的總價值縮水達到500多億美元。加之全球藥業(yè)目前還處在少數(shù)發(fā)達國家的領先企業(yè)相對壟斷的局面,大公司創(chuàng)新的疲軟,拉低了醫(yī)藥經(jīng)濟的整體增速,今后3年,世界醫(yī)藥市場的增幅還將徘徊在5%左右。

幸運的是,我們開始找回“失去的十年”,世界藥物創(chuàng)新的大氣候出現(xiàn)了回暖,2012年,全球藥業(yè)研發(fā)前十強的研發(fā)強度平均為15.5%,保持了慣有的水準,尤其是中國等新興市場國家對研發(fā)投入的力度加大,根據(jù)我們南方所測算,“十二五”期間,我國藥品研發(fā)投入年均增加近208億元,2015年研發(fā)強度達到3%。

2013年先后有兩大政策將給新藥研發(fā)帶來正能量。比較直接的就是藥品審評制度的改革,我們留意到,日前披露的2012年藥審報告,一改刻板的公文寫作風格,開篇就用了人文關懷的語態(tài),講述了“反應停”事件,揭示出新藥審批對于捍衛(wèi)健康的強大使命,讓看似神秘的藥審一下拉近與公眾的距離。2012年底,廣東省先行先試,新藥技術轉(zhuǎn)讓、藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓和部分跨省藥品委托生產(chǎn)業(yè)務已經(jīng)在省局進行技術審評和行政審批。國家藥審中心已經(jīng)建立創(chuàng)新藥臨床前藥學評價模板和研發(fā)期間的年度報告制度,藥學方面的技術要求與國際基本接軌。相關改革的解讀,我們《醫(yī)藥經(jīng)濟報》會用專題策劃予以呈現(xiàn)。

另一個有著深遠影響的是國家“十二五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃。21世紀是生命科學主導的時代。中國生命科學行業(yè)已有大量富有經(jīng)驗的技術人才,并吸引著風險投資者的目光。中國政府對該產(chǎn)業(yè)的支持力度也在逐年加大,很可能有一天會形成特有的藥物開發(fā)途徑,與西方模式同臺競爭。中國政府在近3年已撥款1600 億美元用于新建醫(yī)院和診所,還在生命科學實驗室、生物技術園和孵化中心建設上進行大量投資。各地也在積極出臺激勵措施,對全國范圍內(nèi)的十多個生命產(chǎn)業(yè)園加大發(fā)展力度。與此同時,臨床研究的電子病歷管理系統(tǒng)也在加大投入研制中,將創(chuàng)建一個來源廣泛的臨床數(shù)據(jù)庫。

新一屆中國政府將改革的紅利、創(chuàng)新的活力和內(nèi)需的潛力作為打造中國經(jīng)濟升級版的三大支撐。創(chuàng)新本身是需要被激活的。美國國家科技政策的經(jīng)典之作《科學:無盡的前沿》中要求國家制定政策支持科學事業(yè),強調(diào)了在科學研究中保障自由探索精神的必要,讓政府意志和科學自由之間,保持必要的張力。這種理念似乎正在中國醫(yī)藥行業(yè)被潛移默化,盡管推進還十分緩慢,但在中國做新藥研發(fā)需要一種“牽著蝸牛散步”的樂觀。變革開始于研發(fā)者心態(tài)的調(diào)整。

讓研發(fā)告別遺憾的體驗

記者:您剛才提到了創(chuàng)新大環(huán)境的回暖,以及創(chuàng)新者心態(tài)的調(diào)整,那么具體在實操的層面,如何在新藥研發(fā)立項中選準定位?

陶劍虹:文學是遺憾的藝術,其代價是一種閱讀體驗的饑餓感;但是新藥研發(fā)的遺憾動輒就是5年以上的時間成本和數(shù)億元的資金損失,即使新藥成功通過了審批的關口,上市后大量使用的安全性風險依然考驗,前期設計上的些許遺憾就將付出生命的代價。所以,新藥研發(fā)必須完美,這就要求,每一步都要走得漂亮。

那么,如何做好新藥研發(fā)立項中的市場分析,我們不妨用英文中的NICE這個詞義來詮釋,具體來說N代表novelty——創(chuàng)新,I源自lock-in——鎖定, C是complementarity——互補,而E是指efficiency——效率。這幾個關鍵詞大體涵蓋了新藥研發(fā)立項中市場分析的關鍵點。

我們習慣于將創(chuàng)新理解為innovation,這是一種比較宏觀的含義,包括了新觀念、新發(fā)明和新設施。廣義的創(chuàng)新包含了發(fā)現(xiàn)、發(fā)明和創(chuàng)造,人類認識自然界客觀存在的事物或規(guī)律,這是一種發(fā)現(xiàn);運用所發(fā)現(xiàn)的自然規(guī)律或科學原理,提出的一項創(chuàng)造性的技術方案,這是發(fā)明。而什么是創(chuàng)造?創(chuàng)造是指人類運用自己的腦力與體力生產(chǎn)人們所需要的前所未有的物質(zhì)產(chǎn)品與精神產(chǎn)品的活動。相比之下Novelty就更加具體和微觀,一方面強調(diào)事物的新穎性,在制藥業(yè)中特指技術創(chuàng)新含量高的藥品,例如中國的一類新藥;另一方面強調(diào)事物的小巧性和經(jīng)濟性,這個含義契合我們新藥研發(fā)中利基市場(NicheMarket)的定位。

數(shù)據(jù)顯示,近年來中國1.1類化學新藥申報量基本維持在70個上下,3類新藥每年增加近百個,國家鼓勵創(chuàng)新的政策在藥品申報結(jié)構(gòu)上開始初步顯現(xiàn)。自1986年以來,我國批準的自主研發(fā)1類化學藥近40個,平均每年1~2個,除去2008年及2009年因集中審評而數(shù)量劇增的特殊情況,2011年1類新藥品種突破了5個,而改劑型品種則呈下降之勢,仿制藥數(shù)量也大為減少,可見企業(yè)更加注重新藥的研制,過去單純靠改劑型來換取新批文的低水平重復現(xiàn)象已經(jīng)扭轉(zhuǎn)。

當下,一些增長最快的制藥公司廣泛利用現(xiàn)有資產(chǎn)、技能和核心競爭力,集中精力開發(fā)產(chǎn)品或技術,在某一個細分的市場中進行著專心致志的耕耘,成為“隱形冠軍”。如越來越多的大型制藥公司介入市場規(guī)模很小但具有較高定價的罕見病藥物市場領域。而中國,目前一大被看好的利基市場就是兒科專用劑型的開發(fā)。不論什么年齡層次,對藥品的需求都是剛性需求。兒童是國家的未來,是中國式家庭的中心,他們的用藥需求更加引起社會的關注。兒童患病率的高低是衡量兒童用藥市場“買方”市場規(guī)模的基本指標。結(jié)合我國人口總量,推算我國每年患病兒童達到3000萬人以上。在患者群體中,約有86%的兒童所患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病,這里面蘊藏著巨大的需求。但是現(xiàn)在國內(nèi)4000多家藥廠中,專業(yè)生產(chǎn)兒童用藥的企業(yè)只有10余家,有兒童藥品生產(chǎn)的企業(yè)也不過30余家。但不能說這么大的市場被企業(yè)放棄了,實際上,中國現(xiàn)有很多藥品,都在說明書中標注了兒童用藥酌減的提示,中國醫(yī)院的兒科醫(yī)生會根據(jù)兒童年齡、體重開出適合的劑量。不過兒科專用劑型、規(guī)格比較缺乏。目前中國的幾個專業(yè)兒科用藥生產(chǎn)企業(yè),也是在兒童適宜劑型的開發(fā)上比較領先。不過兒童是一類特殊用藥人群,對藥物的臨床安全性要求很高,但是臨床研究能力相對較弱一直是國內(nèi)企業(yè)的通病,開展兒童用藥臨床研究存在受試者招募困難,安全風險大的問題,企業(yè)出于風險效益的權(quán)衡,往往會慎重進入這個“利基”市場。

國外在兒科適宜劑型的開發(fā)上領先國內(nèi),例如美國FDA近年特別注重兒科用藥的管理,制定了一系列標簽規(guī)定,要求廠商及時提供有關兒童用藥的安全性研究資料。兒科新藥的開發(fā)主要著重于臨床安全性評價、劑型的開發(fā)、新適應癥的研究。FDA要求對可用于兒科疾病治療的藥物說明書進行補充修改。對兒童用藥的政策扶持在新醫(yī)改階段已經(jīng)有了比較好的苗頭。例如,針對兒童白血病,國家有了大病醫(yī)保制度,提高報銷比例;出臺了抗菌藥物的分級管理,有效遏制了兒科抗生素濫用的問題;政府已經(jīng)提出鼓勵開發(fā)基藥兒童劑型,廉價藥物定點生產(chǎn),確保供應。應該說,目前的政策是保證兒童患者病有所醫(yī),并強調(diào)兒童安全合理用藥。在國家重大新藥創(chuàng)制專項中,也將兒童重大疾病的用藥研發(fā)納入了規(guī)劃。

我們相信,未來會有更多的企業(yè)加入到兒童用藥市場中來,未來的兒童藥生產(chǎn)企業(yè)將出現(xiàn)兩極化,一個是高端用藥領域,主要是針對兒童罕見病藥物、遺傳疾病、腫瘤等難以治療的疾病用藥的開發(fā);一個是新釋藥系統(tǒng)研發(fā)企業(yè),主要針對兒童用抗菌藥(以頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類為主)、兒童慢性疾病(哮喘、糖尿?。和甙l(fā)?。ǜ忻啊⒖人?、消化不良等)藥物的兒科專用劑型的開發(fā)。還有就是我們的傳統(tǒng)中藥,在大多數(shù)家長的心目中,它的安全性比化學藥高,例如清熱消炎、健脾開胃的中藥品種,但是中藥新劑型開發(fā)滯后,如果可以針對兒童開發(fā)口感適宜、服用方法簡便的中藥劑型,相信市場的需求前景較好。

讓陽光照進創(chuàng)新的高墻

記者:那么研發(fā)立項中需要鎖定的是什么?在眾包的商業(yè)環(huán)境中,如何讓互補、合作的理念滲透進來?

陶劍虹:我們不難感受到,確保藥品安全有效,已經(jīng)從民生訴求上升為國家利益,一個國家藥品安全狀況已經(jīng)成為科技軟實力,以及國民健康保障水平的重要指針,這對藥品的臨床優(yōu)越性和安全性就提出了更高要求。新藥研發(fā)要鎖定的就是開發(fā)安全有效的藥物,而不是一次冒險性投資。尊重常識、尊重事實,嚴守研究試驗數(shù)據(jù)的真實性和準確性是一個基本要求,離開這一點的新藥開發(fā)要盡早止步,每一顆藥丸都要包裹著產(chǎn)業(yè)的良知。

研發(fā)中的互補思維體現(xiàn)的是彈性,形象地說就是“人無我有,人有我優(yōu),人優(yōu)我轉(zhuǎn)”。真正的創(chuàng)新是不可預見、不可計劃、甚至是不可想象的,所以我們應該有不同的模式、開放的機會,而不是只提供單一的道路、單一的模式。

近兩年來,由于原始創(chuàng)新很難, 而me-too藥物具有目的性強、投資少、周期短、成功率高,仿中有創(chuàng),創(chuàng)中有創(chuàng),仿創(chuàng)結(jié)合的特點,在目前的國情和競爭實力下,me-too藥物將是企業(yè)創(chuàng)新最好的選擇。比如恒瑞的艾瑞昔布是塞來昔布的me-too創(chuàng)新藥,是一個極具潛力的國產(chǎn)“重磅炸彈”藥物。

手性藥物已成為醫(yī)藥界的新方向,據(jù)統(tǒng)計,手性藥物的銷售額每年以6.6%的速度增長,而消旋體藥物每年以29.5%的速度遞增,我國普遍使用的2000多種藥物中有600余種為手性藥物,但其中有活性的單一對映體不足100種,占手性藥物總數(shù)不足20%,遠低于全球平均比重。手性混合藥物改造的1.5次開發(fā)已成為我國藥物開發(fā)的國家戰(zhàn)略。

新分子實體龐大的研發(fā)費用,讓眾多廠家望而卻步。而老藥新用具有眾多的優(yōu)勢,如研發(fā)過程可以免除已經(jīng)有的毒理學和藥代動力學評價,因此可以大大縮短開發(fā)的時間和研發(fā)成本(約為40%)等,讓眾多的制藥廠家躍躍欲試。老藥新用主要體現(xiàn)在新制劑傳遞系統(tǒng)的應用以及對產(chǎn)品適應證的不斷擴充上。很典型的就是將已有的藥物開發(fā)成新的藥物制劑。全球大約有400家公司從事釋藥系統(tǒng)的研究與開發(fā),新釋藥系統(tǒng)約占整個醫(yī)藥市場的10%以上,高端的藥物新劑型如緩釋控釋制劑、靶向制劑等是我國鼓勵創(chuàng)新的重要領域之一。舉例來說,未來市場上微球、脂質(zhì)體、單抗等腫瘤藥將大放異彩,到2015年,全球七大醫(yī)藥市場的抗腫瘤靶向治療藥物將超過500億美元,復合年增長率高達11%。在肝炎用藥領域,聚乙二醇化干擾素注射劑在未來市場所占份額將增至12%,而干擾素普通注射劑則將降至1%。

實際上,創(chuàng)新是相互依賴的,人類未來的創(chuàng)新可能沒有辦法分清東方西方、中國美國,所有的創(chuàng)新一定是你中有我、我中有你。

做新藥研發(fā)的團隊,其實更愿意踏著別人的肩膀前進,而不是踩著前人的尸體前進,開放式的創(chuàng)新理念才能讓中國未來真正站在西方的肩膀上,吸之所長,補之所短,走得更遠。

讓效率站在前人的肩膀

記者:效益是企業(yè)一切經(jīng)濟活動的中心,提升研發(fā)的效率是出于對效益的保證,那么如何提升研發(fā)的效率呢?

陶劍虹:你只說對了一半。效率的提高不意味著效益的提高,如果方向錯誤,效率越大,損失就會越大。所以提高新藥研發(fā)的效率,要有一些逆向思維,很重要的一點就是避免高水平重復。自主創(chuàng)新的過程很容易陷入“技術至上”的陷阱,忽略對市場需求的研究和對技術轉(zhuǎn)化的有效管理,導致研發(fā)與營銷的脫節(jié),例如在替尼類靶向小分子(酪氨酸激酶抑制劑)抗腫瘤藥領域出現(xiàn)了高水平重復的勢頭,在我國已上市的酪氨酸激酶抑制劑有6種,均為跨國企業(yè)的進口產(chǎn)品。而處于臨床及上市審批階段的有14個廠家的28個品種,其中1.1類新藥就占了19個。另一類是新型的糖尿病治療藥物DPP-4抑制劑(通用名為××列?。?,國內(nèi)已上市的外資品種有3個,2012年統(tǒng)計有8個廠家,在申報9種不同通用名的列汀類產(chǎn)品,也是一個容易出現(xiàn)高水平重復的領域。目前,在抗血栓藥物氯吡格雷的開發(fā)中,又出現(xiàn)扎堆的苗頭,氯吡格雷原料藥和制劑產(chǎn)品,已經(jīng)有16個廠家申報,硫酸氫氯吡格雷的原料藥和制劑產(chǎn)品已經(jīng)有48個廠家申報。

至于企業(yè)如何提高新藥研發(fā)的成功率?我們建議可以從5個方面入手:一是遵守保護知識產(chǎn)權(quán)原則(入世知識產(chǎn)權(quán)等內(nèi)容),如在“me -too”新藥或仿制藥開發(fā)立項時,要注意檢索藥品專利等文獻,避免無價值重復研究;在進行新藥研發(fā)過程中對有市場前景的成果要申請專利保護,專利覆蓋面要盡可能全。二是主動創(chuàng)新以延長專利藥上升周期,可以在專利到期前幾年改良原創(chuàng)藥,或改變藥物釋放系統(tǒng),或在專利到期的當年即轉(zhuǎn)化為OTC,也可通過改進給藥途徑,增加安全性,延長商標生命周期,改善患者的依從性,做成復方制劑等來延長產(chǎn)品生命周期。三是注重通用名藥的品牌建設(關注首仿藥的市場機會)。四是善于借助合作研發(fā)機構(gòu)的力量。五是高度關注藥物安全性,對藥物研發(fā)進行早期介入,如能在藥物發(fā)現(xiàn)階段進行早期判斷,有望顯著降低藥物開發(fā)成本和后期風險。

與效率直接相關的另一個要素,就是時間。目前,我國醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入占銷售收入的比重平均為1%~2%,但一些自主創(chuàng)新型企業(yè)的研發(fā)強度已經(jīng)達到7%以上,領先的企業(yè)如綠葉、恒瑞和先聲,都超過了9.4%,接近國際制藥巨頭的研發(fā)投入比重。加上國家對自主創(chuàng)新的扶持加重,1類新藥的研發(fā)資金還是有保障的,而時間成本仍是企業(yè)難以承受之重。

從近5年來一個新批文的平均審批時間(由申報生產(chǎn)開始統(tǒng)計,到獲得批文時間為止)來看,化學藥品從2007年的1.6年上升到2011年的2.4年,生物制品由1.7年上升到2.5年,中成藥則由2年上升到4.7年。審批一個化學藥品或生物制劑1類新藥耗時更長,最長的需要4年。這么長的等待時間會不會錯過藥品上市的黃金機會,還得打個問號?因此,現(xiàn)在的新藥開發(fā)更多的不是投不起,而是等不起。

相比國外,F(xiàn)DA早年為加速研發(fā),出臺了《處方藥申報者付費法案(PDUFA)》,在1992~1997 的5 年間, PDUFA取得了極大的成功,F(xiàn)DA 在沒有降低新藥審評標準和增加國家財政撥款的前提下,處理了堆積如山的藥品申請量,探索了新的審批機制和過程,設立了藥品審查過程中的各個工作時限。盡管新藥申請從1993 年的70 件增加到了1997 年的121 件,但平均審批時間卻從PDUFA 實施前的21 個月/件, 大幅下降到1997 財政年末的12 個月/件。1997 年和2002 年,美國國會均順利通過了PDUFA法案5 年延期的表決。如今新的5年(2013~2017年)延期又將開始,可見國際主流的審批機構(gòu)還是在保障安全的前提下,盡量縮短審批時間,這一點值得我們借鑒。

當然,出于人道主義要求,我國對于特殊時期的藥品如甲型H1N1流感病毒裂解疫苗開通了綠色審批通道,僅需1年以內(nèi)時間即可獲得批文。近日為應對人感染H7N9禽流感疫情,我國自主研發(fā)的抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液已獲得加速審批通過。這對新型抗病毒制藥企業(yè)將是利好。

讓追求守住最初的浪漫

記者:在生產(chǎn)出源源不斷的藥物的同時,新藥研發(fā)中的思維窘境也會隨之而來,您認為,關注研發(fā)的人群應該怎樣尋求激勵?

陶劍虹:在新藥研發(fā)立項中要系統(tǒng)兼顧好創(chuàng)新、鎖定、互補和效率4個方面,或者我們可以稱之為企業(yè)新藥研發(fā)立項中的“漂亮哲學”。創(chuàng)新沒有完美的終點,需要在壓力下優(yōu)雅前行。創(chuàng)新需要外部的激勵,更需要參與創(chuàng)新的人不斷給自己激勵。關于這一點,我想說一個有趣的插曲,在本期我們《活力中國》的策劃中,大家曾經(jīng)對封面圖片的選擇有過爭論,細心的讀者會留意到,策劃封面的圖畫上的蝸牛,它是行動十分緩慢的動物,與“活力”的概念似乎形成了強烈的反差,是什么讓我們最終堅持了審美的直覺,原因竟是兩則寓言的啟示。

其中一個故事說,傳說蝸牛從前是沒有殼的,但他爬到上蒼那里去,祈求上蒼賜給它一個殼。為什么一定要裝美麗的殼呢?虛偽還是自欺欺人?蝸牛沉思片刻,鄭重回答:為了僅此一次的生命。在激烈的市場競爭中,中國企業(yè)還沒有自信承受多次的研發(fā)失敗,因為太多的不確定性讓企業(yè)沒有足夠的定力,為了創(chuàng)新僅此一次的生命,讓我們給新藥研發(fā)更好的孵化器,讓脆弱的藥物創(chuàng)新受到多一些保護。

而另一個故事描述的是原本善于飛翔的蝸牛獲得飛行比賽的冠軍之后,不思進取,自我陶醉,結(jié)果翅膀退化,獎杯成了堅硬的外殼,只能在地上爬行。這是一個警醒,即使在研發(fā)的道路上你已經(jīng)走得很遠,也不能忘記當初為何出發(fā)。請不要去想,是否能夠成功。既然選擇了遠方,便只顧風雨兼程;我們只需確定,守住最初的浪漫,要輸就輸給追求,要贏就贏得漂亮。

“新藥研發(fā)中的創(chuàng)新思維,前提是一種對市場需求的猜想,市場會對這種猜想進行一輪又一輪的反駁。那些經(jīng)過一輪輪市場答辯,并不斷修正、調(diào)整后最終存活下來的,才是真正有產(chǎn)出的創(chuàng)新”

Tags:新藥研發(fā) 市場分析

責任編輯:醫(yī)藥零距離

圖片新聞
中國醫(yī)藥聯(lián)盟是中國具有高度知名度和影響力的醫(yī)藥在線組織,是醫(yī)藥在線交流平臺的創(chuàng)造者,是醫(yī)藥在線服務的領跑者
Copyright © 2003-2019 中國醫(yī)藥聯(lián)盟 All Rights Reserved