為推進(jìn)新修訂藥品GMP的貫徹實(shí)施，統(tǒng)一廣大藥品生產(chǎn)企業(yè)和GMP檢查員的思想與認(rèn)識(shí)，按照今年工作計(jì)劃，國家食品藥品http://www.baiduyy.com/zbxx/zbml_index.asp監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司在國家局網(wǎng)站開設(shè)了“新修訂藥品GMP專欄”，宣傳藥品GMP方面的政策與要求。

經(jīng)收集歷次GMP培訓(xùn)班、研討班上企業(yè)代表所提出的共性問題，藥品安全監(jiān)管司組織藥品認(rèn)證管理中心以及部分GMP專家與企業(yè)代表進(jìn)行了研討，制訂了《藥品GMP問答》（一），刊登在“新修訂藥品GMP專欄”的“問題解答”之中（http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0897/）。

《藥品GMP問答》（一）共涉及無菌藥品共線生產(chǎn)等9個(gè)企業(yè)比較困惑的共性問題。今后針對(duì)企業(yè)所提出的問題，藥品安全監(jiān)管司將陸續(xù)召開專題討論會(huì)，發(fā)布更多的《藥品GMP問答》，以更好地推動(dòng)新修訂藥品GMP的貫徹實(shí)施工作。

藥品GMP問答（一）  

針對(duì)新修訂藥品GMP貫徹實(shí)施過程中藥品生產(chǎn)企業(yè)所提出的共性問題，國家局組織有關(guān)人員進(jìn)行了專題研究，以“藥品GMP問答”形式發(fā)布在國家局網(wǎng)站。“藥品GMP問答”屬于指導(dǎo)性意見，不屬于國家局的法規(guī)性文件。在符合法律法規(guī)的前提下，企業(yè)可以采用“藥品GMP問答”以外的其它方法和手段。

“藥品GMP問答”將分期公布。第一期“藥品GMP問答”針對(duì)的是無菌藥品，但一些基本理念也可供其他藥品類別參考。

一、2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告”。無菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評(píng)估應(yīng)考慮哪些方面因素？

答：共線生產(chǎn)系指，在藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。對(duì)某些特殊類別的產(chǎn)品，2010年修訂藥品GMP第四十六條已作出明確規(guī)定，即：

“（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。”

對(duì)其他類別的藥品，如需要共線生產(chǎn)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預(yù)定用途等因素做具體分析?？尚行栽u(píng)估可考慮以下因素：

  （1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：

² 產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）

² 毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）

² 活性

² 致敏性

² 溶解度

² 是否為活性微生物

² 性狀（如：顏色、氣味）

² 其他

（2）共線生產(chǎn)品種的工藝

² 最終滅菌或非最終滅菌

² 采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）

² 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）

² 其他

  （3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

² 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）

² 臨床適應(yīng)癥

² 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

² 用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）

² 用藥劑量

² 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

² 其他

   經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專用設(shè)備或容器具等等。

二、附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對(duì)該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測？

答：A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)符合如下確認(rèn)要求（Qualification requirements）和環(huán)境監(jiān)測要求。

1、確認(rèn)要求：

² 確認(rèn)僅是靜態(tài)要求。靜態(tài)是指送風(fēng)打開，設(shè)備處于運(yùn)行狀態(tài)…，且無操作人員干預(yù)的狀態(tài)；

² 應(yīng)檢測懸浮粒子，并符合A級(jí)要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的供應(yīng)點(diǎn)上；

² 應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗(yàn)，不要求有單向流，但應(yīng)證明對(duì)瓶子的有效保護(hù)，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；

² 應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說明理由。請(qǐng)注意，由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露灌裝所受污染的風(fēng)險(xiǎn)有所不同，不強(qiáng)求“A級(jí)送風(fēng)”的風(fēng)速與A級(jí)區(qū)相同。

2、環(huán)境監(jiān)測要求：

² 企業(yè)應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，規(guī)定懸浮粒子和微生物的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）。

² 不需要對(duì)該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。

三、如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？

答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：

（1）選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋，組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定的。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗(yàn)證（具體驗(yàn)證方法參見其他技術(shù)資料）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的材質(zhì)、規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。

（2）企業(yè)對(duì)購入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸偏差以及膠塞與容器間的密合性進(jìn)行檢查，保證西林瓶和膠塞的規(guī)格尺寸具有良好的匹配度，確保產(chǎn)品的密封性。

（3）企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。

四、無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

答：在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的鋁蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在B級(jí)背景的A級(jí)保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在A級(jí)送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有A級(jí)送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在A級(jí)送風(fēng)下完成。

當(dāng)軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，鋁蓋必須經(jīng)過滅菌，這是附錄1“無菌藥品”第五十九條的要求。

如果采用“潔凈工藝”來軋蓋，即在C+A及D+A環(huán)境中操作，液體產(chǎn)品和粉針劑的連接無菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要A級(jí)送風(fēng)。

附錄1“無菌藥品”規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是D級(jí)。企業(yè)應(yīng)說明選擇適當(dāng)軋蓋區(qū)域潔凈度級(jí)別的理由。如果企業(yè)采用“潔凈工藝”進(jìn)行軋蓋，建議生產(chǎn)線設(shè)置經(jīng)過驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測系統(tǒng)。

須特別注意的是，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，有好幾個(gè)因素（不只是一個(gè)）都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件等。

五、注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？

答：原則上不推薦此種設(shè)計(jì)和操作方式，但可以遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

² 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）

² 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備）

² 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）

² 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）的設(shè)計(jì)

² 無菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一）

六、從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的傳送帶是否禁止跨級(jí)運(yùn)行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無菌產(chǎn)品從灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)，有哪些可能的風(fēng)險(xiǎn)？應(yīng)如何加以控制？

答：有些企業(yè)或潔凈廠房設(shè)計(jì)人員擔(dān)心，從高級(jí)別潔凈區(qū)經(jīng)傳遞孔通過傳送帶傳輸產(chǎn)品到低級(jí)別區(qū)域，因傳遞孔兩側(cè)區(qū)域的壓差較大，在低級(jí)別區(qū)域是否會(huì)產(chǎn)生空氣渦流并對(duì)高級(jí)別潔凈區(qū)造成污染？實(shí)際測試表明，渦流是隨著氣流向低級(jí)別區(qū)的方向流動(dòng)，不可能倒灌入高級(jí)別潔凈區(qū)。

對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，從C級(jí)區(qū)對(duì)非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)約有20帕的壓差，已軋蓋產(chǎn)品經(jīng)傳遞孔通過傳送帶送往位于非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的滅菌區(qū)，上述壓差已經(jīng)足夠防止來自非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的污染，不需要在C級(jí)區(qū)和非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)之間設(shè)單獨(dú)的送風(fēng)夾道，形成實(shí)際無人操作的“D級(jí)緩沖”帶。

對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品而言，如是需要經(jīng)流通蒸汽熱處理的安瓿產(chǎn)品，從傳遞孔傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)時(shí)，由于產(chǎn)品已經(jīng)在A級(jí)區(qū)完成融封，可直接從B級(jí)區(qū)的灌封間傳出。如是完全采用無菌工藝生產(chǎn)的西林瓶裝產(chǎn)品，軋蓋在A級(jí)區(qū)或“A級(jí)送風(fēng)”環(huán)境中完成，已軋蓋的西林瓶經(jīng)傳遞孔可通過傳送帶從B級(jí)區(qū)傳輸?shù)紺級(jí)區(qū)，或從C級(jí)區(qū)傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)的外包區(qū)，也可直接從B級(jí)或C級(jí)的軋蓋間傳出。

通過傳遞孔從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要有：1）一旦壓差失控，空氣會(huì)從低級(jí)別區(qū)域倒灌到高級(jí)別潔凈區(qū)；2）傳送帶如果穿越不同潔凈度級(jí)別的區(qū)域，就會(huì)將污染引入高級(jí)別潔凈區(qū)。

對(duì)空氣倒灌的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取足夠有效的措施加以防范。例如：對(duì)傳遞孔兩側(cè)區(qū)域之間的壓差確定合理的控制范圍，并測試傳遞孔附近的氣流流型，通過數(shù)據(jù)和證據(jù)證明：在預(yù)定的壓差控制范圍內(nèi)，傳遞孔處在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程中的氣流方向始終是從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域。有些企業(yè)在傳遞孔的低級(jí)別區(qū)一側(cè)還加裝A級(jí)送風(fēng)裝置，以加強(qiáng)對(duì)B級(jí)區(qū)的空氣保護(hù)。

對(duì)傳送帶可能存在的污染風(fēng)險(xiǎn)，通?？刹捎脤魉蛶Х謪^(qū)循環(huán)的方式予以防范，即傳送帶不穿越不同的潔凈度級(jí)別區(qū)域。如有法規(guī)要求的，還應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定。例如，附錄1“無菌藥品”第三十六條規(guī)定，“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。”

圖2  傳送帶和傳遞孔照片

綜上所述，對(duì)無菌產(chǎn)品而言，企業(yè)可以從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域通過跨級(jí)運(yùn)行的傳送帶經(jīng)傳遞孔傳輸產(chǎn)品，不需要設(shè)置類似“送風(fēng)夾道”的緩沖帶，企業(yè)應(yīng)采取足夠有效的措施防止空氣經(jīng)傳遞孔倒灌入高級(jí)別潔凈區(qū)，且合理設(shè)置傳送帶，以防止可能的污染風(fēng)險(xiǎn)。

七、無菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境應(yīng)符合什么潔凈度級(jí)別？

答：《中國藥典》（2010年版）無菌檢查附錄中，對(duì)無菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求是1萬級(jí)背景下的100級(jí)。

企業(yè)應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度出發(fā)，對(duì)無菌檢查用實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，其環(huán)境要求不宜低于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的要求，至少應(yīng)符合《中國藥典》的相關(guān)要求。

八、對(duì)最終滅菌的產(chǎn)品如何抽取無菌檢查用樣品？是否必須從每個(gè)滅菌柜抽取20個(gè)樣品并單獨(dú)進(jìn)行無菌檢查？

答：附錄1“無菌藥品”第三條指出，“產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。”因此，企業(yè)應(yīng)通過對(duì)生產(chǎn)過程的嚴(yán)格控制來保證產(chǎn)品的無菌特性，而不是只依賴于無菌檢查。

附錄1“無菌藥品”第八十條規(guī)定，“無菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣至少符合以下要求：……（三）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。” 

因此，同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如滅菌工藝、滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個(gè)樣品），但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進(jìn)行即可，不必按每個(gè)滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)行。

九、無菌藥品生產(chǎn)過程中哪些因素可能導(dǎo)致熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格？

答：2012年7月15日以來，山東、重慶、黑龍江、江西等地多家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的無菌藥品在使用過程中出現(xiàn)多起寒戰(zhàn)、發(fā)熱等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。經(jīng)藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述產(chǎn)品熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格。無菌藥品生產(chǎn)過程中有很多因素可能導(dǎo)致產(chǎn)品熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格。

2010年新修訂藥品GMP中涉及此方面的一些具體條款包括：第一百八十九條：在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染；第一百九十七條：（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成；第一百九十八條：應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。

附錄1：無菌藥品 第四十七條：無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)；第五十條：必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期檢測制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄；第五十二條：應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包含微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源檢查項(xiàng)目；第六十四條：應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。

無菌藥品的熱原或內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目不合格，表明無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的無菌保證水平出現(xiàn)較嚴(yán)重問題，從上述幾家企業(yè)的原因分析來看，大多與增加批量，延長灌裝時(shí)間有關(guān)。提示生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程，未經(jīng)充分驗(yàn)證不得變更。應(yīng)當(dāng)積極開展自查，嚴(yán)格執(zhí)行藥品GMP相關(guān)規(guī)定。