藥監(jiān)局發(fā)文 為亞硝胺類雜質(zhì)的控制提供指導(dǎo)
核心提示:就部分纈沙坦、雷尼替丁藥品存在2類致癌物亞硝胺類雜質(zhì)含量超標(biāo)問題,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布意見。
就部分纈沙坦、雷尼替丁藥品存在2類致癌物亞硝胺類雜質(zhì)含量超標(biāo)問題,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布意見。
沙坦類和雷尼替丁中檢出亞硝胺雜質(zhì)
近日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公開征求《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》意見。
意見指出,為規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究和審評(píng),國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》,現(xiàn)向社會(huì)公開征求意見。
《征求意見稿》表示,自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺(NDMA)起,陸續(xù)在其它沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì),如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。
進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn),在個(gè)別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中(如雷尼替丁),亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。
硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7(R1)(《評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》)指南中提及的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì);其中根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單,NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)。
根據(jù)CPDB(Carcinogenicity Potency Database)數(shù)據(jù)庫,已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致癌性數(shù)據(jù),如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亞硝基二丁胺(NDBA)等。
國(guó)家藥監(jiān)局為亞硝胺類雜質(zhì)的控制提供指導(dǎo)
NDMA是一種常見亞硝胺類物質(zhì),在水中和食物中,包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有發(fā)現(xiàn)。所有人均會(huì)暴露于一定水平的NDMA。FDA和國(guó)際科學(xué)團(tuán)體并不認(rèn)為攝入低水平會(huì)導(dǎo)致傷害。NDMA在美國(guó)的可接受攝入限度為96ng。
長(zhǎng)期暴露于高出可接受水平的基因毒性物質(zhì)如NDMA可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn),但持續(xù)70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。
目前各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對(duì)藥品中的亞硝胺類雜質(zhì)積極開展相應(yīng)的探索研究,本指導(dǎo)原則將基于各方研究結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估原則不斷完善。
國(guó)家藥監(jiān)局在意見中表示,為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控,實(shí)現(xiàn)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制,特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則,旨在為注冊(cè)申請(qǐng)上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。
亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的多種原因
根據(jù)目前所知,亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因,如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講,亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入:
(一)由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)
目前所知,NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機(jī)理生成。即在一定條件下,胺類化合物尤其是仲胺,與亞硝酸鈉(NaNO2)或其它亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝酸鹽類的物料(包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等),有較高的風(fēng)險(xiǎn)引入亞硝胺類雜質(zhì);即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝酸鹽類的物料,也可能會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外,仲胺可能的來源有:伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì);酰胺類溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)在適宜的條件下(如:酸性,高溫等)可能產(chǎn)生仲胺。
亞硝化試劑可能引入來源有:亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)(如:疊氮化鈉等),胺類化合物的氧化等。
當(dāng)條件具備時(shí),在制劑的生產(chǎn)或儲(chǔ)存過程中也可能產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
(二)由污染引入的風(fēng)險(xiǎn)
原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料(起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等)可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。
使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫(用作疊氮化三丁基錫的來源)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種,由于清潔不徹底,造成的交叉污染。
(三)降解產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)
某些藥物本身會(huì)降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì),如雷尼替丁在高溫下會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
如何控制亞硝胺類雜質(zhì)
(一)基本控制理念
由于亞硝胺類雜質(zhì)在人體中可接受限度較小,微量雜質(zhì)的檢測(cè)和控制難度大。因此對(duì)于亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)采取避免為主,控制為輔的策略。
避免為主是指在藥品的研發(fā)階段應(yīng)根據(jù)亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因從原料藥工藝路線的選擇、物料的選擇與質(zhì)控、工藝條件的優(yōu)化等方面盡量避免亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生,并在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各操作規(guī)范。
藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與各物料(原料藥應(yīng)包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等,制劑應(yīng)包括原料藥、輔料、包材等等)生產(chǎn)商充分溝通,對(duì)物料生產(chǎn)和回收工藝進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可以采用ICH Q9(《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》)中所述的FMEA(Failure Mode Effects Analysis)或FMECA(Failure Mode, Effects and Criticality Analysis),或其它科學(xué)合理的方法。
若評(píng)估發(fā)現(xiàn)有生成亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)首先分析亞硝酸鹽,以及可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關(guān)試劑和溶劑在工藝中使用的必要性,盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質(zhì)的生產(chǎn)工藝。
控制為輔的策略是指當(dāng)評(píng)估藥品具有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)且相關(guān)工藝無法避免時(shí),應(yīng)盡可能將該步驟調(diào)整至工藝的早期,利用后續(xù)多步驟的操作降低亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺結(jié)構(gòu),并優(yōu)化工藝,制定詳細(xì)的過程控制策略,保證生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的有效去除。
由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的情況,應(yīng)分析降解產(chǎn)生的條件,通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、處方、貯存條件等,降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)建立合適的分析方法,確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。
(二)限度控制
藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略建議參考ICH M7(R1)指南的相關(guān)規(guī)定,應(yīng)保證最終擬定的控制策略和雜質(zhì)限度具有充分合理的科學(xué)依據(jù)。亞硝胺類雜質(zhì)的致癌風(fēng)險(xiǎn)較高,僅按照ICH M7(R1)提出的1.5μg/天的毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)尚不足以充分控制風(fēng)險(xiǎn)。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)研發(fā)品種的物料屬性、工藝路線、生產(chǎn)過程、降解情況、分析測(cè)試結(jié)果、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求確定應(yīng)該控制的亞硝胺類雜質(zhì)種類。
國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,簡(jiǎn)稱IARC)將亞硝胺類雜質(zhì)列為2A類致癌物(對(duì)人可能致癌,但證據(jù)有限,對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分),ICH M7(R1)規(guī)定屬于Ⅰ類致突變雜質(zhì),因此,藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)在符合ICH M7(R1)要求基礎(chǔ)上制訂控制策略,以使該類雜質(zhì)在原料藥和制劑中的水平低于可接受限度。
履行全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)控制
申請(qǐng)人應(yīng)切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任,對(duì)藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理,盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,若確不能完全避免的,應(yīng)充分評(píng)估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn),并將亞硝胺類雜質(zhì)控制在安全限度以下。
對(duì)于申報(bào)上市的產(chǎn)品,申請(qǐng)人在研發(fā)中,應(yīng)進(jìn)行亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)明確有亞硝胺類雜質(zhì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)進(jìn)行充分的研究,在申報(bào)資料的相應(yīng)章節(jié)提交亞硝胺類雜質(zhì)的研究資料及檢測(cè)結(jié)果,同時(shí)應(yīng)注意用于研究的樣品的批次、批量必須具有代表性以及科學(xué)依據(jù)。
對(duì)于已上市藥品,藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有者/生產(chǎn)廠也應(yīng)主動(dòng)對(duì)于亞硝胺類雜質(zhì)存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,若存在潛在的亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn),可參照本指導(dǎo)原則以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究,根據(jù)研究結(jié)果采取相應(yīng)的措施,以防止或最小化患者亞硝胺類雜質(zhì)的暴露。
責(zé)任編輯:露兒
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