去年美國FDA批準的59個新藥中，多達38個（64%）是最初來源于新興的生物制藥企業(yè)。在藥物研發(fā)上，小型生物技術(shù)企業(yè)已經(jīng)起到了超越其體量的重要性。不過，在資金投入方面?zhèn)鹘y(tǒng)巨頭還是“財大氣粗”。FierceBiotech指出，去年，全球銷售額Top 15藥企在研發(fā)上的合計投入金額超過1000億美元。

在研發(fā)支出上，羅氏（Roche）、強生（J&J）、諾華（Novartis）等依舊是讓人難以企及的大手筆。去年，羅氏以110億美元（包括診斷業(yè)務(wù)）再次問鼎榜首。

事實上，最近幾年制藥巨頭研發(fā)支出的排名與金額變化并不大。羅氏已經(jīng)連續(xù)幾年盤踞在首位，盡管與2016年相比，其研發(fā)支出減少了近5億美元。與此同時，賽諾菲（Sanofi）因進行了數(shù)筆并購交易，從2016年的54.5億美元增加至2018年的66億美元；為明星產(chǎn)品Keytruda準備1000多項臨床試驗的默沙東（Merck），雖然從2017年的103.3億美元降至2018年的97.5億美元，但仍比2016年的71.9億美元增加不少。

以下是2018年研發(fā)支出最多的十家藥企：

1、羅氏：應(yīng)對“專利懸崖”挑戰(zhàn)

為了節(jié)省開支加大研發(fā)線投入，羅氏去年精減了市場與銷售部門，未來幾年這個趨勢還將持續(xù)下去。

羅氏正面臨三大主打產(chǎn)品利妥昔單抗（Rituxan）、曲妥珠單抗（Herceptin ）、貝伐單抗（Avastin）專利到期所帶來的挑戰(zhàn)，去年這3個藥物合計為羅氏貢獻了36%的收入。目前來看，其“新星”產(chǎn)品Ocrevus增勢迅猛，還有PD-L1產(chǎn)品Tecentriq、A型血友病治療藥物Hemlibra與流感藥Xofluza等重磅品種。

此外，羅氏后期研發(fā)線上還有16個新藥。其中兩個將在今年得到審評結(jié)果，分別是用于淋巴瘤的polatuzumab與治療NTRK融合陽性實體瘤的entrectinib。

羅氏的研發(fā)預(yù)算并不全是投入在新藥上，也有對老藥的改進。例如，對雷珠單抗（Lucentis）研究可植入性裝置，使給藥時間延長至半年甚至一年；還有對曲妥珠單抗與帕妥珠單抗（曲妥珠單抗）的聯(lián)合用藥試驗。

醫(yī)藥并購的相關(guān)動作也彰顯了羅氏在研發(fā)上的抱負。去年，與4D Molecular Technologies建立合作關(guān)系讓其跨出了布局基因療法的第一步，今年對Spark Therapeutics的收購則進一步加強了羅氏在該領(lǐng)域的布局。

當然，羅氏的研發(fā)線也無可避免地會有幾個項目“流產(chǎn)”，其中最受關(guān)注的是AD新藥crenezumab終止研究。

2、強生：并購頻頻“踩雷”

與羅氏一樣，強生的研發(fā)預(yù)算中也包含非藥業(yè)務(wù)。對于強生而言，去年似乎有些“流年不利”，其好幾個通過交易得來的項目相繼遇挫。去年10月，強生宣布終止用于嬰兒呼吸道合胞病毒（RSV）治療的一款藥物的臨床試驗。該藥是其于2014年收購Alios公司得來的；一個月后，強生又放棄了類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物FR104，這是其在2016年以1100萬美元預(yù)付款授權(quán)引進的。

強生仍在繼續(xù)下注，去年，其以1.75億美元獲得Arrowhead公司乙肝RNAi藥物全球權(quán)利；10月，強生旗下的楊森（Janssen）支付3億美元預(yù)付款，與Argenx公司合作開發(fā)治療包括白血病在內(nèi)多種癌癥的CD70抗體cusatuzumab。與此同時，楊森與合作方傳奇生物報告了其CAR-T療法一項1/2臨床試驗的積極結(jié)果。

今年，強生的Spravato獲批上市，這是30年來首個具有新作用機制的抗抑郁藥。

3、默沙東：Keytruda試驗逾千項

為“重磅炸彈”Keytruda打造1000多項試驗，無怪乎默沙東的研發(fā)預(yù)算在過去幾年增加了不少。聯(lián)合療法研究大熱，很多藥企都在對Keytruda進行排列組合。這對默沙東自然有利，但也有分析師提醒，應(yīng)避免過度依賴某一產(chǎn)品，以防變成阿達木單抗（Humira）之于艾伯維的情形。今年對Immune Design的收購，就是默沙東強化研發(fā)線的一種嘗試。

去年，默沙東一款被寄予厚望的在研抗癌藥遭受重挫，其在ESMO會上公布了STING激動劑MK-1454單藥治療晚期實體瘤和淋巴瘤的無效數(shù)據(jù)。STING激動劑是抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)熱點，強生、諾華等都有所布局，而默沙東公布的數(shù)據(jù)也給該領(lǐng)域澆了一盆冷水。

除了Keytruda，默沙東在疫苗業(yè)務(wù)上也是重點投入，目前后期研發(fā)線上有4款產(chǎn)品，包括埃博拉病毒疫苗、水痘-帶狀皰疹病毒疫苗、肺炎雙球菌疫苗等，后者將直接與輝瑞（Pfizer）的Prevnar競爭市場。

4、諾華：迎來新藥豐收年

隨著萬思翰（Vas Narasimhan）執(zhí)掌帥位，諾華去年對研發(fā)業(yè)務(wù)進行了大改造。約90個項目被砍（占比達到20%），進而聚焦于最前沿的新藥開發(fā)工作。

今年對于諾華來說將是個豐收年，將有4個藥物得到審評結(jié)果。其中備受關(guān)注的SMA基因療法Zolgensma、治療乳腺癌的PI3K抑制劑alpelisib已于近日獲批。多發(fā)性硬化癥藥物Mayzent也已在今年3月獲批。

在去年的一系列項目“瘦身”中，諾華將傳染病業(yè)務(wù)出售給Boston Pharma，也將與葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）合資的消費者保健企業(yè)股份出售給后者。此外，諾華將口服固體制劑業(yè)務(wù)出售給阿拉賓度（Aurobindo），并拆分眼科護理業(yè)務(wù)單元愛爾康（Alcon），有傳言稱其仿制藥業(yè)務(wù)單元山德士（Sandoz）也可能被拆分。

目前，諾華在細胞治療領(lǐng)域已走在前頭，手握CAR-T產(chǎn)品Kymriah。去年以87億美元并購AveXis公司進一步鞏固了其在基因療法領(lǐng)域的地位，目前，諾華的基因藥物研發(fā)線所涉及的治療領(lǐng)域包括眼部疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、聽覺損耗等。

5、輝瑞：力爭推出15個“重磅炸彈”

輝瑞去年研發(fā)支出同比增加4%，這部分主要流向一些成熟管線，例如針對皮炎的JAK1抑制劑abrocitinib的三期臨床試驗，以及艱難梭菌疫苗的研發(fā)——由于賽諾菲2017年在這項研發(fā)上失敗退場，使得輝瑞處于領(lǐng)先位置。另外，輝瑞與德國默克（Merck KGaA）合作研發(fā)的腫瘤免疫藥物Bavencio已進入最后沖刺階段，耗資甚巨。該藥已被批準用于治療膀胱癌和Merkel細胞癌，接下來將會與BMS、默沙東等公司展開競爭。

另一方面，由于臨床試驗失敗，輝瑞終止了其針對中期杜氏肌營養(yǎng)不良的藥物domagrozumab的兩項研究，放棄了第三代EGFR抑制劑mavelertinib用于非小細胞肺癌的研究，放棄了抗IL7R抗體治療1型糖尿病的研究，還放棄了一部分CAR-T管線和CD137激動劑抗體的研究。

而今年，輝瑞共有100個在研項目，包括進入三期臨床26個、二期臨床28個和預(yù)注冊階段11個。若輝瑞想要實現(xiàn)在2015-2022年期間推出15款“重磅炸彈”的目標，它將需要極力保持這些研發(fā)線的生命力。

迫于此壓力，去年輝瑞發(fā)生了重大重組——將所有創(chuàng)新藥物部門歸入輝瑞生物制藥集團旗下，與消費者健康產(chǎn)品部門分開，其目的是簡化管理流程，為研發(fā)和業(yè)務(wù)拓展騰出更多現(xiàn)金。

6、賽諾菲：強化內(nèi)部研發(fā)能力

在上榜的十家企業(yè)中，賽諾菲（Sanofi）的研發(fā)投入增幅最大。去年由于領(lǐng)導(dǎo)層人事變動，賽諾菲對其研發(fā)線進行了調(diào)整——終止了13個臨床階段項目和25個臨床前研究項目，而將重點放在腫瘤免疫、罕見疾病和罕見血液病方向。

一批新藥于去年陸續(xù)進入三期臨床試驗，包括血友病藥物fitusiran，多發(fā)性骨髓瘤藥物isatuximab，用于罕見血液病——冷凝集素疾病的藥物Bioverativ等……隨著這些管線集中進入交付期，賽諾菲的研發(fā)總支出升幅較大。

而另一方面，該公司折戟于糖尿病藥物研發(fā)，其針對中期糖尿病的雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑藥物因耐受性問題，于去年11月宣告終止。兩種癌癥抗體偶聯(lián)藥物（ADC）也未能取得如期進展——其中一款CA6靶向藥物在治療三陰性乳腺癌的二期臨床試驗中遭遇夭折，針對實體瘤的抗LAMP-1抗體藥物也在治療多發(fā)性硬化的臨床試驗中被終止。

近期賽諾菲正試圖減少其在研發(fā)方面對外部合作伙伴的依賴，加強基礎(chǔ)研究實力。目前在研藥物中約50%的化合物來自公司內(nèi)部研發(fā)渠道，而賽諾菲希望在未來5～10年內(nèi)將這一數(shù)字提升到70%。

7、BMS：超級并購待檢驗

百時美施貴寶（BMS）去年在研發(fā)上的投入與前年持平，而對于剛剛以740億美元收購新基醫(yī)藥（Celgene）——實施制藥界交易額最大的一場并購的BMS來說，質(zhì)疑之聲亦不絕于耳——許多人懷疑Opdivo（O藥）是否能達到預(yù)計銷售規(guī)模。

這是因為該公司在去年的ASCO會上公布的O藥聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)不足以讓BMS立于不敗之地，而今年2月其公布的膀胱癌管線數(shù)據(jù)也未能引發(fā)足夠的關(guān)注。

與競爭對手默沙東一樣，BMS近年來將大部分精力集中在腫瘤靶向藥物或免疫藥物上——先后推出Yervoy和O藥。但與默沙東不同的是，O藥無論是在臨床數(shù)據(jù)方面還是銷售額方面，都未能達到K藥的高度。對于BMS來說，目前應(yīng)加快步伐推進其臨床管線的進行，進行更多雞尾酒療法的嘗試。有評論指出，收購新基醫(yī)藥是否能真正推動O藥的臨床進展，還需要時間來證明。

BMS目前有38種在研化合物，研發(fā)線覆蓋多個領(lǐng)域，包括癌癥、心血管疾病以及脂肪肝等疾病。

8、阿斯利康：業(yè)績重回增長

對于阿斯利康（AstraZeneca）而言，2018年是各方面業(yè)務(wù)過渡的一年，并開始恢復(fù)銷售增長。近幾年，AZ上市了一批抗癌新藥，包括用于非小細胞肺癌的EGFR抑制劑Tagrisso（osimertinib），用于卵巢和乳腺癌的PARP抑制劑Lynparza（olaparib）和腫瘤免疫藥物Imfinzi（durvalumab）。

截至2018年底，AZ共有22個項目處于后期開發(fā)階段。就全新藥物而言，唯一的候選藥物是PT010，這是一種單吸入劑的固定劑量三聯(lián)療法，即布地奈德[吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）]與格隆溴銨[一種長效毒蕈堿激動劑（LAMA）]和富馬酸福莫特羅[一種長效β2激動劑（LABA）]。

AZ中期候選藥物中，治療三陰性乳腺癌和前列腺癌的新型AKT抑制劑capivasertib、用于哮喘按需使用的PT027（布地奈德/沙丁胺醇）、治療嚴重哮喘的潛在first-in-class TSLP抑制劑tezepelumab表現(xiàn)最為突出。

然而，2018年，AZ放棄的項目清單也相當廣泛。Imfinzi（Durvalumab）聯(lián)合CTLA4抑制劑tremelimumab治療IV期非小細胞肺癌的MYSTIC試驗結(jié)果，最終沒有達到改善總生存期（OS）的研究終點。此外，其還停止了與禮來（Eli Lilly）合作的治療阿爾茨海默病口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat的全球3期臨床試驗。

9、禮來：AD藥物研發(fā)受挫

對禮來而言，2018年可謂喜憂參半。6月，其放棄了與AZ合作的BACE抑制劑lanabecestat治療阿爾茨海默病的3期試驗，11月又放棄了另一種早期BACE抑制劑的研究。

值得關(guān)注的是，抗腫瘤藥仍然是禮來研發(fā)管線的重點。去年5月，禮來為Armo Biosciences及其主要資產(chǎn)pegilodecakin投入16億美元，后者已顯示出單藥和聯(lián)合治療多種腫瘤疾病的前景。

2019年第一周，禮來宣布以80億美元收購Loxo Oncology。通過這項收購，禮來將獲得Loxo公司針對癌癥的靶向藥物，包括已經(jīng)上市的泛組織抗癌藥物NTRK抑制劑Vitrakvi的一半權(quán)益、另一個泛組織藥物RET抑制劑LOXO-292、一個在一期的BTK抑制劑LOXO-305和幾個臨床前產(chǎn)品。

10、GSK：重回抗腫瘤領(lǐng)域

葛蘭素史克（GSK）的優(yōu)勢業(yè)務(wù)主要集中在呼吸疾病、艾滋病和疫苗三大領(lǐng)域。早在2014年，GSK進行業(yè)務(wù)重大調(diào)整，將整個抗腫瘤業(yè)務(wù)資產(chǎn)置換了諾華的疫苗業(yè)務(wù)資產(chǎn)（不包括諾華的流感疫苗）。隨著腫瘤免疫治療興起，GSK又重新將抗腫瘤業(yè)務(wù)作為戰(zhàn)略重心之一，并且為了提高研發(fā)效率削減了部分早期研發(fā)項目。

與此同時，GSK不斷針對抗腫瘤業(yè)務(wù)進行外部合作。資料顯示：目前GSK的腫瘤管線中有2個Ⅱ期項目，包括TCR-T細胞療法、靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物，6個Ⅰ期項目，包括BET、OX40、TLR4、PI3K等靶點。

2018年12月，GSK宣布以51億美元收購Tesaro，后者主要產(chǎn)品Zejula（Niraparib）是一種口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，目前在美國和歐洲已被批準用于卵巢癌。除了Zejula，TESARO還擁有包括針對PD-1、Tim-3等在研抗腫瘤藥。不過，也有華爾街分析師認為，Tesaro的藥物管線與GSK缺少交集，難以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

顯然，GSK進軍抗腫瘤業(yè)務(wù)的決心十分堅決。今年2月，GSK與德國默克宣布達成全球戰(zhàn)略合作聯(lián)盟，聯(lián)合開發(fā)靶向PD-L1/TGF-β的雙功能融合蛋白類腫瘤免疫療法M7824（bintrafusp alfa），整個交易總額達到37億歐元。