近日，百時(shí)美施貴寶公司的新型抗腫瘤免疫治療藥物PD-1抑制劑Opdivo（國(guó)內(nèi)商品名歐狄沃，俗稱(chēng)O藥）被曝在日本引發(fā)嚴(yán)重副作用，該新聞迅速在網(wǎng)絡(luò)蔓延，引起熱議。

Opdivo作為全球首款獲批的免疫治療藥物，帶動(dòng)了一批同類(lèi)藥物的研發(fā)和上市，在市場(chǎng)中占據(jù)重要地位。此次事件發(fā)生后，公眾應(yīng)如何正確看待免疫治療？免疫治療市場(chǎng)是否會(huì)迎來(lái)“洗牌”？

Opdivo引發(fā)嚴(yán)重副作用 施貴寶聲明中國(guó)未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似案例

5月9日，日本共同社發(fā)布消息稱(chēng)，有11名患者在使用Opdivo后出現(xiàn)腦部下垂體嚴(yán)重副作用，導(dǎo)致1人死亡。

同日，日本厚生勞動(dòng)省要求Opdivo在日生產(chǎn)企業(yè)之一小野藥品工業(yè)株式會(huì)社（以下簡(jiǎn)稱(chēng)小野藥品）在說(shuō)明書(shū)中增補(bǔ)嚴(yán)重副作用相關(guān)內(nèi)容。小野藥品隨即發(fā)表聲明，已經(jīng)根據(jù)日本國(guó)內(nèi)的副作用病例以及厚生勞動(dòng)省通知，在Opdivo的附屬說(shuō)明文件中“重大副作用”項(xiàng)中追加“下垂體功能障礙”，“其他副作用”項(xiàng)中也記載“下垂體功能減退癥、下垂體炎、血液中促腎上腺皮質(zhì)激素減少”等內(nèi)容。

據(jù)了解，Opdivo由百時(shí)美施貴寶與小野藥品聯(lián)合開(kāi)發(fā)生產(chǎn)。2018年6月15日，Opdivo成為我國(guó)首款獲批上市的免疫治療藥物，生產(chǎn)商為百時(shí)美施貴寶。

5月15日，針對(duì)Opdivo在日引發(fā)重大副作用一事，百時(shí)美施貴寶回應(yīng)稱(chēng)，截至目前，在中國(guó)監(jiān)管部門(mén)所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥范圍內(nèi)，未獲悉類(lèi)似潛在不良事件。腦垂體炎作為罕見(jiàn)不良反應(yīng)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注，公司將繼續(xù)對(duì)藥物不良事件進(jìn)行收集、監(jiān)測(cè)、評(píng)估和上報(bào)，必要時(shí)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改。

“神藥”不“神”了？ 專(zhuān)家：免疫治療不排除副作用

免疫治療是繼外科手術(shù)、放療、化療和靶向治療之后的另一種癌癥治療手段，因適應(yīng)癥種類(lèi)多、能有效延長(zhǎng)生存時(shí)間等優(yōu)勢(shì)而備受青睞。尤其是去年日本免疫學(xué)家本庶佑和美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯？艾利森榮獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，更為其增添了一層“神藥”光環(huán)。

然而，此次事件的發(fā)生卻不禁讓許多人產(chǎn)生疑問(wèn)：抗癌“神藥”真的“神”嗎？

對(duì)于嚴(yán)重副作用與Opdivo的因果關(guān)系，小野藥品表示，“尚不明確具體是由何原因引發(fā)癥狀，但是基于本藥劑具有增強(qiáng)免疫反應(yīng)的作用這一點(diǎn)，不能否定癥狀的發(fā)生可能與使用本藥劑相關(guān)。”

其實(shí)早在本庶佑和艾利森獲獎(jiǎng)之前，免疫治療藥物的副作用就已經(jīng)引起了研究者的注意。2016年，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表文章稱(chēng)，PD-1抗體單藥所導(dǎo)致的免疫性心臟炎癥發(fā)病率約為萬(wàn)分之六，而PD-1和CTLA-4聯(lián)合用藥將使這一比例上升至千分之三左右。2018年3月，另一權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（The Lancet）刊登美國(guó)范登堡大學(xué)研究者文章，指出使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者要高度警惕免疫性心肌炎，因?yàn)橐坏┌l(fā)病，目前缺乏有效的治療手段，死亡率高達(dá)46%。

有關(guān)免疫治療副反應(yīng)的研究?！读~刀》官網(wǎng)截圖。

很多專(zhuān)家明確表示，所謂的“神藥”并非絕對(duì)沒(méi)有副作用。曾主導(dǎo)Opdivo亞洲臨床試驗(yàn)的廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組主席吳一龍指出，免疫治療有其獨(dú)特的副作用，“有些是我們以前見(jiàn)都沒(méi)見(jiàn)過(guò)的，這是大家要注意的問(wèn)題”。

市場(chǎng)研發(fā)方向在哪里？ 關(guān)注降低藥品副作用

作為全球首款獲批的PD-1抑制劑，2014年Opdivo剛剛在日本上市時(shí)被形容為“夢(mèng)一般的藥物”。彼時(shí)每100毫克售價(jià)高達(dá)73萬(wàn)日元（約合人民幣45000元），每名患者用藥一年花費(fèi)至少在300萬(wàn)日元（約合人民幣18.8萬(wàn)元）。

隨著Opdivo相繼在美國(guó)、歐洲、中國(guó)等60余個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，其銷(xiāo)量也水漲船高。2015年～2018年，Opdivo的銷(xiāo)售額從9.42億美元飆升至67.35億美元，成為了百時(shí)美施貴寶的“拳頭產(chǎn)品”?！督】到纭分赋觯?031年Opdivo專(zhuān)利到期之前，小野藥品將獲得比較穩(wěn)定的收益，百時(shí)美施貴寶的營(yíng)收額也將不斷擴(kuò)大，銷(xiāo)售前景十分樂(lè)觀。

Opdivo取得的巨大成功，無(wú)疑為其他免疫治療藥物開(kāi)啟了一條“掘金”之路。繼Opdivo之后，默沙東的Keytruda（國(guó)內(nèi)商品名可瑞達(dá)，俗稱(chēng)K藥）、羅氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi、輝瑞/默克的Bavencio和賽諾菲/再生元的Libtayo也陸續(xù)獲批，紛紛搶占市場(chǎng)。

放眼國(guó)內(nèi)，龐大的用藥需求為免疫治療藥物開(kāi)辟了廣闊的市場(chǎng)空間。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授對(duì)媒體表示，Opdivo將開(kāi)啟免疫腫瘤治療新時(shí)代，其巨大的市場(chǎng)規(guī)模也會(huì)導(dǎo)致PD-1/PD-L1類(lèi)藥物競(jìng)爭(zhēng)越發(fā)激烈。

在此背景下，國(guó)內(nèi)藥企“扎堆”發(fā)力，瞄準(zhǔn)免疫治療市場(chǎng)。資料顯示，目前國(guó)內(nèi)有100多家藥企正研發(fā)免疫治療藥物。其中，君實(shí)生物的拓益、信達(dá)生物的達(dá)伯舒、恒瑞醫(yī)藥的艾力妥已經(jīng)獲批上市。據(jù)國(guó)家藥品審評(píng)中心有關(guān)人士介紹，截至2018年6月25日，中國(guó)共有193項(xiàng)PD-1試驗(yàn)在Clinical trials登記開(kāi)展，全球研發(fā)熱度僅次于美國(guó)。

漸趨白熱化的市場(chǎng)，引發(fā)專(zhuān)家對(duì)這種“高水平重復(fù)”的擔(dān)擾，國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”評(píng)審專(zhuān)家朱康勤表示，這么多項(xiàng)目，企業(yè)需要承擔(dān)巨額投資所帶來(lái)的成本壓力；即使藥品做出來(lái)后，醫(yī)保系統(tǒng)又怎么能承擔(dān)得起這么多的藥品費(fèi)用？

中經(jīng)名醫(yī)匯專(zhuān)家、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師胡興勝對(duì)經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者表示，雖然現(xiàn)在有100多家企業(yè)投身免疫治療市場(chǎng)，實(shí)際上將是優(yōu)勝劣汰的過(guò)程。“哪家企業(yè)先研發(fā)成功，哪家企業(yè)的藥品有效率高、副作用低，可能會(huì)得到市場(chǎng)的認(rèn)可。”

對(duì)于一項(xiàng)新技術(shù)而言，副作用的可控性較低也許是短時(shí)間內(nèi)無(wú)法改進(jìn)的缺點(diǎn)。胡興勝特別強(qiáng)調(diào)，免疫治療市場(chǎng)還需要在副作用處理方面多下功夫，降低免疫原性副作用。正如本庶佑所言，即使Opdivo已被納入治療肺癌的醫(yī)保藥物范疇，但效果如何目前并不十分明確，找到應(yīng)對(duì)其副作用的辦法才是當(dāng)務(wù)之急。