近日，紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSKCC）的免疫學教授 Frederic Geissmann 團隊在最新一期的《自然》雜志上，刊登了他們在神經(jīng)退行性疾病研究領域取得的突破性成果。

他們發(fā)現(xiàn)，攜帶常見致癌突變 BRAF(V600E)的小膠質(zhì)細胞（定殖在大腦內(nèi)的巨噬細胞），可以直接導致神經(jīng)退行性疾??！最讓人激動的地方在于，采用 BRAF 抑制劑可以延緩小鼠神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展 [1]，目前已有多種 BRAF(V600E) 抑制劑獲批用于治療癌癥。

一直以來，科學家們對阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病都束手無策，其中最主要的原因是，我們不知道神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的根本機制！雖然研究人員在神經(jīng)退行性疾病患者大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了活躍的小膠質(zhì)細胞，但是這種活躍究竟是好是壞，還沒有人能說清。

有人認為，被激活的小膠質(zhì)細胞可以幫助修復受損的神經(jīng)元，也有人認為神經(jīng)元就是被激活的小膠質(zhì)細胞損壞的。Geissmann 教授團隊的研究表明，攜帶致癌基因突變的小膠質(zhì)細胞不是對神經(jīng)元損傷作出反應，而是直接引起神經(jīng)元損傷！這一結(jié)果挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)思維，開辟了診斷和治療神經(jīng)退行性疾病的新途徑！

Geissmann 教授研究巨噬細胞等免疫細胞起源和發(fā)育十余年，他認為巨噬細胞在癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起到了重要作用，因此有必要搞清楚背后的機制。他涉足神經(jīng)退行性疾病領域純屬偶然。

早在 2012 年之前，Geissmann 教授在研究人體巨噬細胞起源的時候發(fā)現(xiàn)，雖然造血干細胞（HSC）可以分化成所有類型的血細胞，但是巨噬細胞并不是全部由造血干細胞分化而來。一些巨噬細胞在造血干細胞出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在于胚胎里了，它是由胚胎卵黃囊（yolk sac）中的一種我們從前并不知道的紅系 - 髓系前體細胞（erythro-myeloid progenitors，簡稱 EMPs）發(fā)育而來。Geissmann 教授團隊的這一顛覆認知的重要發(fā)現(xiàn)，于 2012 年刊登在頂級期刊《科學》上[2]。

當然，Geissmann 教授的這一發(fā)現(xiàn)看上去好像和我們這篇文章沾不上邊。不過機緣巧合，讓 Geissmann 教授有了大發(fā)現(xiàn)。

研究癌癥的科學家應該都知道組織細胞增多?。╤istiocytosis），這種病病因還不是很明確，但這個病其中的一個表現(xiàn)是巨噬細胞和樹突狀細胞等免疫細胞異常增殖，像極了癌癥。因此，這個病一直由腫瘤專家治療。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，約 50% 的組織細胞增多病患者的巨噬細胞攜帶 BRAF(V600E)致癌突變[3]，而這部分患者在發(fā)病多年之后，會患神經(jīng)退行性疾病[4]。

這就讓人好奇了！要知道 BRAF(V600E)基因突變，可是經(jīng)常出現(xiàn)在諸如黑色素瘤、結(jié)腸癌、甲狀腺癌等各種癌癥中的呀！就在這一剎那之間，Geissmann 教授意識到神經(jīng)退行性疾病與癌癥之間可能有某種聯(lián)系。

「如果神經(jīng)退行性疾病是小膠質(zhì)細胞引起的、類似于組織細胞增多病的克隆性增殖性疾病，或者簡單地說，它是小膠質(zhì)細胞癌變引起的疾病，那么患者的獲益將是巨大的，」Geissmann 教授接受說，「因為我們已經(jīng)有檢測和治療的潛在手段?！筟5]

然而奇怪的是，在查閱資料之后，他們發(fā)現(xiàn)之前已經(jīng)有研究表明，造血干細胞中如果存在 BRAF(V600E)致癌突變，只會導致白血病等癌癥，并不會引起神經(jīng)退行性疾病[6，7]。

這個時候，Geissmann 教授在巨噬細胞起源領域的造詣就要起到很大的作用了。Geissmann 教授團隊很快意識到，大腦里的巨噬細胞（小膠質(zhì)細胞）不是造血干細胞發(fā)育而來的，應該是卵黃囊中的紅系 - 髓系前體細胞發(fā)育而來。同樣的，與組織細胞增多病密切相關的巨噬細胞可能也是來自于此。

為了驗證這個假設，Geissmann 教授帶領團隊，與 MSKCC 治療組織細胞增多癥的專家 Omar Abdel-Wahab 合作，一起開展了相關的研究。

他們首先設計了一種基因工程小鼠，讓 BRAF(V600E) 突變基因只存在于小鼠胚胎卵黃囊中的紅系 - 髓系前體細胞中。當小鼠出生并慢慢長大后，研究人員持續(xù)觀察他們的行為、病理損傷的變化。同時，他們還改造了胚胎的造血干細胞（HSC）基因，不過 BRAF(V600E) 突變要么讓小鼠在胚胎期就死掉了，要么就在成年時產(chǎn)生了腫瘤。

他們發(fā)現(xiàn)，帶有突變基因的小鼠的神經(jīng)退行損傷進展緩慢，直到 4 - 5 月齡時，這種小鼠才表現(xiàn)出輕微的運動障礙，比如單側(cè)后肢反射消失、步幅減小。之后隨著小鼠月齡增加，小鼠逐漸表現(xiàn)出神經(jīng)退行性疾病特征，9 個月時，60% 的基因突變小鼠完全癱瘓。

這再次證實了 Geissmann 教授 2012 年的研究成果，巨噬細胞不僅僅是來自于造血干細胞，小膠質(zhì)細胞應該是由紅系 - 髓系前體細胞發(fā)育而來。

對小鼠病理損傷檢測發(fā)現(xiàn)，基因突變的小鼠，在 1 月齡時，小膠質(zhì)細胞就表現(xiàn)出活化的現(xiàn)象，但此時卻沒有出現(xiàn)神經(jīng)元損傷；6 月齡時，大量的小膠質(zhì)細胞發(fā)生增生、神經(jīng)元損失、淀粉樣前體蛋白沉淀等神經(jīng)變性特征，這些特征跟組織細胞增多癥患者中看到現(xiàn)象極為相似！

為了進一步探究小鼠的這些神經(jīng)退行性癥狀是否依賴于 BRAF(V600E)突變，研究人員分別在小鼠 1 月齡和 3 月齡時，給小鼠喂食 BRAF 抑制劑，并觀察小鼠的行為、病理損傷變化。

他們發(fā)現(xiàn) 1 月齡時使用 BRAF 抑制劑治療，推遲了神經(jīng)退行性癥狀的發(fā)生，兩種情況都緩解了疾病的進展。80% 的采用抑制劑治療的基因突變小鼠，到 9 月齡時仍然存活，并只表現(xiàn)出輕微的神經(jīng)退行性癥狀。對這些小鼠的病理損傷檢測發(fā)現(xiàn)，BRAF 抑制劑減少了小鼠的病理損傷！

之后，研究人員又進行了深入的分析，他們發(fā)現(xiàn)，原來基因突變的小膠質(zhì)細胞中，與細胞增殖分化有關的 ERK 蛋白被激活，這導致了小膠質(zhì)細胞的過度增殖、同時發(fā)生形態(tài)變化。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，基因突變小鼠的小膠質(zhì)細胞中，有 8000 多個基因表達發(fā)生了變化，其中 80% 左右的基因表達上調(diào)，包括癌基因 Ras 的激活、致炎因子的表達等。

也就是說 BRAF(V600E)基因突變通過激活 ERK，驅(qū)動小膠質(zhì)細胞過度增殖，改變了小膠質(zhì)細胞的基因表達，產(chǎn)生各種炎癥因子，進而導致了神經(jīng)元的損傷、局部基質(zhì)的重塑，最終表現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病癥狀！

為了驗證他們在小鼠中的結(jié)果，研究人員還搜集到了 5 名組織細胞增多癥患者的腦組織活檢樣本，進行相關的檢測。令人高興的是，組織細胞增多癥患者的檢測結(jié)果與小鼠試驗的結(jié)果一致！

論文的第一作者 Elvira Mass 博士表示，巨噬細胞就像人體組織的清潔工，它能夠從血液中進入各個組織，在那里收集機體產(chǎn)生的各種垃圾，比如細胞碎片、入侵的病原體等。通常情況下，巨噬細胞辛勤地打掃機體產(chǎn)生的垃圾，給機體營造良好的環(huán)境。但是，有時這類細胞會因過度激活而用力過猛，把一些不該清除的東西也給清除掉了，那就會造成大麻煩。

這項研究，不但提供了神經(jīng)退行性疾病的新病因，更讓人激動的是，給治療這類疾病提供了一種可能的藥物——BRAF 抑制劑！

目前，BRAF 抑制劑已經(jīng)被批準用于治療 BRAF 基因突變的癌癥。由于小膠質(zhì)細胞在小鼠和組織細胞增多癥患者的神經(jīng)退行性特征是相似的，所以，研究人員希望，BRAF 抑制劑也能用于治療人類的疾病。

不過，Geissmann 教授表示，由于血腦屏障的存在，這些藥物還不能很好地進入大腦。所以需要對這些藥物進行改進，以提高其潛在的療效。

如果 Geissmann 教授的發(fā)現(xiàn)進一步在人體內(nèi)證實，也許在不久的將來，阿爾茲海默氏病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者，可能也會走進腫瘤醫(yī)生的門診，接受抗癌藥物的治療。正如 Geissmann 教授所言，作為神經(jīng)退行性疾病治療我們可能束手無策，但是作為癌癥治療至少還有有效的檢測和治療手段。(生物谷Bioon.com）

參考資料：

[1]http：//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23672.html

[2] Schulz C， Perdiguero E G， Chorro L， et al. A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells[J]. Science， 2012， 336(6077)： 86-90.

[3] Diamond E L， Durham B H， Haroche J， et al. Diverse and targetable kinase alterations drive histiocytic neoplasms[J]. Cancer discovery， 2016， 6(2)： 154-165.

[4] Lachenal， F. et al. Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim–Chester disease： report of 6 cases and systematic review of the literature. J. Neurol. 253， 1267–1277 (2006).

[5] https：//www.mskcc.org/blog/neurodegenerative-disease-kind-cancer

[6] Berres， M. L. et al. BRAF-V600E expression in precursor versus di erentiated dendritic cells de nes clinically distinct LCH risk groups. J. Exp. Med. 211， 669–683 (2014).

[7] Chung， S. S. et al. Hematopoietic stem cell origin of BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia. Sci. Transl. Med. 6， 238ra71 (2014).