新藥研發(fā)是一個漫長而昂貴的過程，從開展最初的臨床測試到新產(chǎn)品通過審批上市平均要花費8年的時間。各國藥監(jiān)部門對新藥上市有嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn)，新藥上市前新藥開發(fā)人員必須提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)。新藥上市申請失敗，對防止無效或有害新藥進(jìn)入市場、維護(hù)患者生命安全具有重要意義。但是，許多新藥上市失敗，并不是因為藥物不安全或無效，而是由于廠商提供給FDA的新藥信息不足以支持新藥上市。由于新藥上市申請失敗或延遲上市將會增加研發(fā)成本，因此對于企業(yè)而言，在遞交新藥上市申請時預(yù)先掌握新藥信息不足主要體現(xiàn)在哪些方面，對于提高新藥上市申請的成功率具有重要意義。

美國FDA的 Leonard V. Sacks等研究人員系統(tǒng)梳理了2000年10月1日至2012年9月30日之間向美國FDA藥物評審中心提交的所有新分子實體上市申請。對失敗的新藥上市申請，研究人員詳細(xì)研讀了FDA的信函、文件等可以獲得的資料，對新藥上市申請失敗的原因進(jìn)行了深入的分析。

一、2000-2012年美國FDA新分子實體藥物上市申請審批概況

2000年10月1日至2012年9月30日這12年中，共有332個新分子實體藥物向美國FDA藥物評審中心提交了新藥上市申請。剔除23個非治療藥物（如診斷試劑）和7個在FDA決策前藥廠自動撤銷申請的新藥外，余下的302個新分子實體藥物中，151個（50%）新藥通過第一輪審批順利上市。

圖1 2000-2012年美國FDA新分子實體藥物上市申請結(jié)果分析

截止到2013年6月30日，第一輪申請失敗的151個新分子實體藥物中，87個新藥(57.6%)針對同一個適應(yīng)癥再次提交了新藥上市申請。55個新藥(63.2%)在第二輪申請中獲得批準(zhǔn)，13個新藥(14.9%)在第三輪申請中獲得批準(zhǔn)， 3個新藥(3.4%)通過后來的多次申請終于獲得批準(zhǔn)。 在第一輪申請失敗后，71個(47.0%)通過再次提交材料最終獲得上市的新藥平均多耗費435天(47 - 2374天)。

二、導(dǎo)致新藥上市申請失敗的主要原因

表1中詳細(xì)分析了第一輪申請失敗的151個新分子實體藥物在安全性、有效性、說明書、化學(xué)生產(chǎn)控制中存在的問題。89個新藥存在有效性問題，其中48個新藥僅存在有效性問題，41個新藥同時存在有效性和安全性問題；80個新藥存在安全性問題，其中39個新藥僅存在安全性問題，41個新藥同時存在有效性和安全性問題；19個新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問題；6個新藥存在說明書問題。從未批準(zhǔn)新藥和延遲批準(zhǔn)新藥的安全性問題發(fā)生率接近，80個從未批準(zhǔn)新藥中43個藥物（53.8%）存在安全性問題，71個延遲批準(zhǔn)新藥中37 個藥物(52.1%)存在安全性問題。 然而，從未批準(zhǔn)新藥有效性缺陷的發(fā)生率要顯著高于延遲批準(zhǔn)新藥。80個從未批準(zhǔn)新藥中有61個藥物(76.3%)存在有效性問題，71個延遲批準(zhǔn)新藥中28 個藥物(39.4%)存在有效性問題。48個只存在有效性問題的新藥中31.3%的新藥通過后期審批上市，而39個只存在安全性問題的新藥中61.5%的新藥通過后期審批上市。

表1 新藥上市申請第一輪失敗的原因統(tǒng)計

（一）劑量問題導(dǎo)致新藥上市申請失敗

第一輪申請失敗的新藥中，24個(15.9%)新藥因為沒有最佳服用劑量而失敗。這些藥物絕大多為慢性疾病治療藥物，如癲癇新藥(3個)，止痛和消炎新藥(2個)，哮喘新藥(2個)、高血壓新藥(1個)、心絞痛新藥(1個)，因此FDA駁回了新藥上市申請，讓公司繼續(xù)探索其他最佳的藥物劑量。

表2 新藥上市申請主要存在的有效性缺陷統(tǒng)計

（二）有效性問題導(dǎo)致新藥上市申請失敗

11個(7.3%)新藥的上市申請失敗是因為納入的受試者與藥物的適應(yīng)癥不符。

20個(13.2%)新藥上市申請失敗是因為臨床結(jié)局指標(biāo)不令人滿意。 有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)不能很好的評估藥物治療效果、有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時間點存在問題。例如臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時間太早不足以反映藥物在整個治療周期的療效；FDA評審專家和科研人員對治療成功的定義不同；癌癥新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為無進(jìn)展生存期而不是整體生存期；有些新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為病理指標(biāo)的改變(如用力肺活量、尿酸)，但是病理指標(biāo)改變與臨床療效之間并沒有直接關(guān)聯(lián)。

20個(13.2%)新藥的上市申請失敗是因為多個臨床結(jié)局指標(biāo)之間存在不一致。17個(11.3%)新藥上市申請失敗是因為在不同地區(qū)不同人群中的臨床試驗結(jié)果存在不一致。在這種情況下，新藥僅對部分地區(qū)的部分人群有效，而對其他亞種人群無效果。

20個(13.2%)新藥盡管與安慰劑對比存在治療優(yōu)越性，但是與標(biāo)準(zhǔn)療法對比則功效不足。如心律失常、癌癥和精神分裂癥已經(jīng)上市了療效更好的藥物，因此這類新藥上市時除非有更好的療效或更安全性，否則很難能上市。

（三）安全性問題導(dǎo)致新藥上市申請失敗

心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)是導(dǎo)致新藥上市申請失敗最常見的安全性問題。其他不良反應(yīng)包括肝不良反應(yīng)、神經(jīng)精神不良反應(yīng)、凝血不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)等，具體見表3。

表3 新藥上市申請主要存在的安全性缺陷統(tǒng)計

（四）說明書和化學(xué)、生產(chǎn)問題導(dǎo)致新藥上市申請失敗

23個新藥盡管有效性和安全性都沒有問題，但是由于說明書、化學(xué)生產(chǎn)和控制方面存在問題，因而沒能在第一輪審批中順利上市?；瘜W(xué)生產(chǎn)和控制問題包括藥物不溶解、藥物不穩(wěn)定、內(nèi)毒素高、生產(chǎn)設(shè)施存在問題等。