在幾十年的拖沓之后，F(xiàn)DA告知制藥商，很快就會要求臨床試驗擴(kuò)大入選范圍，以便保證性別平衡、文化多樣性和更寬泛的年齡范圍等。看來已經(jīng)無可避免，制藥行業(yè)需要面對這一需求，主動設(shè)計臨床試驗，使之更加符合候選藥物的目標(biāo)人群。

主要難題

藥企運營挑戰(zhàn)

制藥行業(yè)已經(jīng)開始認(rèn)真對待。生物科技行業(yè)組織(BIO)科學(xué)和法規(guī)事務(wù)主任Andrew Womack表示，在生物科技行業(yè)，更大的人口統(tǒng)計學(xué)納入范圍“肯定是優(yōu)先考慮的事情”。因為提供數(shù)據(jù)證明基于性別、族裔或年齡具有遺傳學(xué)差異的人對特定藥物的應(yīng)答情況，在科學(xué)上是正確的。不過，Womack承認(rèn)，具體情況會因“治療類型和公司”而異。

“制藥商必須走得更遠(yuǎn)。”美國藥品研究和制造商協(xié)會(PhRMA)科學(xué)和監(jiān)管事務(wù)主任Jocelyn Ulrich也贊同招募更加多樣化的患者人群。

但是，招募有代表性的亞群，有足夠數(shù)量的患者人群才能得出正確結(jié)論，同時又要平衡更廣泛人群的需求。對此，上海藥明康德高級運營副總裁牟驊認(rèn)為，在一個有特定選擇的患者人群中開展臨床研究，所得到的數(shù)據(jù)又該如何推廣到更廣泛的患者人群，這是一個常見問題。他承認(rèn)，“那樣會帶來運營挑戰(zhàn)。”

“我們正在面對年齡組的挑戰(zhàn)，在過去，老年人群的代表性不足。”牟驊說。在加入藥明康德之前，他擔(dān)任過羅氏公司及基因泰克公司、Abraxis生物科學(xué)(現(xiàn)在的Celgene公司)、Biogen Idec公司的臨床領(lǐng)導(dǎo)者。

招募失敗

2014年6月，約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者，在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會會議上報告了一篇摘要，提示了“排除標(biāo)準(zhǔn)”和“運營障礙”對試驗招募的影響。研究者根據(jù)在約翰斯霍普金斯開展的臨床試驗，分析了乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌和前列腺癌患者的腫瘤學(xué)病歷。

他們發(fā)現(xiàn)未能招募有4個最常見原因：沒有可用試驗或患者不符合合格性標(biāo)準(zhǔn)(36%～55%)；建議或偏好標(biāo)準(zhǔn)治療(6%～23%)；患者住處離癌癥中心太遠(yuǎn)無法參加(1%～22%)；患者失訪或選擇在其他地方接受治療(5%～14%)。合并后，這些因素共使64%的乳腺癌、83%的胰腺癌、84%的前列腺癌、89%的NSCLC患者不能參與在約翰斯霍普金斯開展的臨床試驗。

Womack建議，為了緩解其中一些問題，申辦者應(yīng)當(dāng)考慮發(fā)起推廣活動，為他們的研究塑造品牌，或許要聯(lián)合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療專業(yè)人員和社區(qū)組織，使人群增加熟悉程度。這些公司還應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮如何解決一些公認(rèn)的參與障礙，從初診到兒童醫(yī)療到交通，并且考慮為這些服務(wù)提供補(bǔ)貼或付款。“有人可能認(rèn)為這些步驟會增加費用，但如果周到考慮后，以戰(zhàn)略性方式實施，也會帶來巨大的價值。但付出成本，也會有機(jī)會。”

解決方案

“真實世界”目標(biāo)

美國國立癌癥研究所(NCI)綜合癌癥中心要求醫(yī)療組織開發(fā)網(wǎng)絡(luò)，納入來自社區(qū)服務(wù)區(qū)域的患者和供應(yīng)者。癌癥研究之友主席和創(chuàng)建者Ellen Sigal曾經(jīng)幫助組織肺癌主方案(Lung-MAP)，一項正在進(jìn)行中的試驗。

Lung-MAP試驗有335個開放中心，目標(biāo)是增加到500個中心，不僅要吸引大型學(xué)術(shù)性醫(yī)療中心，也要吸引遙遠(yuǎn)地區(qū)的小醫(yī)院，地理分布要廣泛。這項多藥、生物標(biāo)記物驅(qū)動的鱗細(xì)胞肺癌臨床試驗使用最先進(jìn)的基因組分析技術(shù)，將患者與多項子研究相匹配。

為了研究相對罕見的癌癥，必需有大型網(wǎng)絡(luò)，才能招募充足的患者人群。Sigal強(qiáng)調(diào)，在患者居住的社區(qū)中找到他們，與改進(jìn)癌癥藥物開發(fā)同等重要，因為大約85%的癌癥治療在社區(qū)進(jìn)行，但這些患者經(jīng)常未能獲得臨床試驗選擇。“我們需要獲得這些在真實世界中接受治療的患者。我相信，這些大型試驗和NCI建立的這些新網(wǎng)絡(luò)將達(dá)到目的。”

使用生物標(biāo)記物

制藥商可能會畏懼相應(yīng)的成本增加，但昆泰公司臨床開發(fā)總裁Paula Brown Staffor認(rèn)為，費用不應(yīng)該是試驗人群更加多樣化的阻礙因素。“我認(rèn)為這不是一個費用問題，而只是在為合適的試驗發(fā)現(xiàn)合適的患者。由于個體化藥物的前景，招募族裔多樣化的人群越來越受到重視。”

隨著患者成為更加聰明的消費者，會尋求最佳療法治療疾病。患者向醫(yī)生提出的問題超過從前，并且會評估醫(yī)生對治療方案中每種藥物的了解程度如何，“藥品處方信息要與患者組別相匹配，這越來越重要。”Stafford指出，生物標(biāo)記物正在驅(qū)動這一過程。

根據(jù)Cortellis臨床試驗情報(CTI)，自2000年以來，臨床試驗中的生物標(biāo)記物使用增加了3倍以上，2000～2004年，開展了6620項；2005～2009年，開展了17，803項；2010～2014年，開展了28，821項。其中，腫瘤壞死因子和細(xì)胞因子等標(biāo)記物的使用持續(xù)增長，屬于前20名的生物標(biāo)記物。

配備更好的檢測工具，有可能大型藥廠更加專業(yè)，而不是開發(fā)適合于所有患者的藥物，這個趨勢已經(jīng)在開發(fā)罕見病用藥的競賽中變得很明顯。

Stafford以適應(yīng)性臨床研究設(shè)計為例表示，其能使藥物開發(fā)更加個體化，但不會增加臨床試驗的成本。“使用這樣的方法開展臨床試驗，會比在有更廣泛臨床表現(xiàn)的更大患者人群中開展的臨床試驗小，也更集中。”包括使用有生物學(xué)意義和臨床意義的替代指標(biāo)作為非死亡率終點。“使用這種方法批準(zhǔn)的藥物說明書將清楚表明，該藥的適應(yīng)癥較窄，只能用于明確限定的亞群，但已證明在這個亞群中藥物的收益超過風(fēng)險。”

她補(bǔ)充道，如果允許使用這樣的設(shè)計和終點，應(yīng)當(dāng)要求申辦者開展長期、許可后安全性和結(jié)局評價。

未必花更多錢

使用生物標(biāo)記物、大數(shù)據(jù)和適應(yīng)性設(shè)計等工具，意味著“不同方法完成相同任務(wù)”。應(yīng)答率最高、療效最高、安全性界限最大的人群，他們就是藥物最安全最有效的患者。問題是：如何根據(jù)不同年齡、種族、性別使用生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)相關(guān)的患者亞組？

而要了解不同地理區(qū)域、性別、疾病嚴(yán)重程度、人種、年齡之間的分布情況，需要嚴(yán)格監(jiān)測患者分布，有時可啟動額外的研究中心或關(guān)閉現(xiàn)有研究中心，以便達(dá)到合適的平衡。而這會花費更多的時間和更多的金錢。

對此，牟驊認(rèn)為，尋求使用適應(yīng)性試驗設(shè)計與招募更廣泛的人群并不是相互排斥的目標(biāo)。實際上，使用適應(yīng)性設(shè)計能夠使申辦者在亞群中對可能有前景的藥物開展更有效率的試驗。

他提供了假設(shè)的場景。“假設(shè)在一項試驗中，有來自不同族裔組的患者，然后發(fā)現(xiàn)某個族裔組對藥物的應(yīng)答特別好。此時，你可能想修改研究設(shè)計，以這個研究亞群為目標(biāo)人群，積累更多的數(shù)據(jù)，證明新藥真正有益于這個人群。另一方面，如果藥物對某個亞組根本沒有益處，你可以快速做出決定，有可能剔除這個組。”

讓醫(yī)生小組多樣化

Tufts藥物開發(fā)研究中心(CSDD)資助項目主任和副教授、臨床研究信息和研究中心主席Kenneth Getz指出，“文獻(xiàn)顯示，來自各種社區(qū)的少數(shù)民族患者參與臨床試驗的意愿非常高，但許多患者不知道也無法參加臨床試驗，因為很少有少數(shù)民族醫(yī)生參與臨床試驗。”

Tufts CSDD研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)民族和女性主要研究者的比例非常低，而患者喜歡找與自己性別和族裔相同的醫(yī)生就診。“我們的研究顯示，少數(shù)民族研究者流動率最高。”Getz建議，申辦者和CRO可以投入資源與時間，去發(fā)現(xiàn)和培養(yǎng)與女性和少數(shù)民族醫(yī)生、研究中心、網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系，以便包含更加多樣化的醫(yī)生小組。

“我們越了解藥物如何在實際服用的患者中起效，整個行業(yè)的狀況就會越好。從患者和公共衛(wèi)生的角度，做正確的事情很重要。”Ulrich建議，制藥商和CRO應(yīng)當(dāng)讓社區(qū)醫(yī)生了解試驗運行機(jī)制，為他們提供充分的資源加入試驗網(wǎng)絡(luò)。此外，還應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療領(lǐng)域之外但能接觸服務(wù)匱乏人群的組織合作。

延伸<<<

FDA很認(rèn)真！

一連串的指南、會議和備忘錄在提示，F(xiàn)DA對改善臨床試驗人群的多樣性很認(rèn)真。

2005年，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于在臨床試驗中采集人種和族裔數(shù)據(jù)的行業(yè)指南在2012年的《FDA安全與創(chuàng)新法案》(FDASIA)第907節(jié)，擴(kuò)大入選范圍成為命令，要求在臨床試驗中納入人口統(tǒng)計學(xué)亞組。

2013年12月，F(xiàn)DA藥物評價和研究中心(CDER)在一份題為《審查管理規(guī)范：研究性新藥申請的臨床審查》的備忘錄中，分析了臨床試驗中的老年患者入選情況。這項分析的結(jié)論是：申辦者通常拒絕納入患有多種慢性疾病的老年受試者，包括抑郁等精神障礙受試者、心臟病、動脈粥樣硬化或糖尿病受試者。而其實，早在1989年，F(xiàn)DA就發(fā)布指南，要求在藥物試驗中入選更多的老年人。

2014年2月的一次電話會議中，CDER臨床科學(xué)副主任Robert Temple建議，在討論方案設(shè)計以及Ⅱ期試驗結(jié)束會議期間，申辦者必須準(zhǔn)備好回答與廣泛入選相關(guān)的問題。

2014年4月，F(xiàn)DA舉行了一次公開會議，就改善新藥申請中人口統(tǒng)計學(xué)亞組數(shù)據(jù)的采集、分析和可用性，收集行業(yè)反饋。來自各個組織的演講者向FDA提供了大量建議，包括需要加強(qiáng)實施現(xiàn)有要求，使試驗人群更有代表性，以及在這些試驗中加入更多的亞組分析。

而美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部(HHS)和NIH近期的主要政策變化可能加速相關(guān)臨床研究要求的實施。HHS發(fā)表了一份通知，要求研究者提交不能達(dá)到臨床或安全性終點的研究性化合物試驗結(jié)果。NIH則發(fā)表了一份政策草案，會將HHS數(shù)據(jù)報告要求應(yīng)用到其資助的干預(yù)性試驗。擬定的改變將要求幾乎所有臨床試驗必須根據(jù)2007年FDA補(bǔ)充法案第Ⅷ條進(jìn)行報告，要求研究者登記臨床試驗，包括早期階段和擴(kuò)展研究，以標(biāo)準(zhǔn)化格式向ClinicalTrials.gov提交總結(jié)結(jié)果，無論試驗結(jié)局如何。