一顆藥成本只要5美分，但是為什么要賣500美元呢？因?yàn)槟鞘堑诙n的價(jià)格，第一課的成本是50億美元?。。?/p>

一種新藥，25億美元

現(xiàn)在，研發(fā)新藥的道路已經(jīng)變得越來越艱難。從尋找新的備選化合物，到層層試驗(yàn)審批，往往要花去十幾年時(shí)間和大量的金錢，這其中還有很多努力最終會(huì)以失敗告終。平均要花多少錢才能得到一個(gè)成功上市的新藥？根據(jù)塔夫茨藥物研發(fā)中心（Tufts Center for the Study of Drug Development ，CSDD）最近的報(bào)告，這個(gè)數(shù)字現(xiàn)在已經(jīng)增長(zhǎng)到了25億美元以上。

該數(shù)據(jù)分析報(bào)告是對(duì)2003年數(shù)據(jù)的更新。為了全面地評(píng)估藥物研發(fā)的成本，來自杜克大學(xué)和羅切斯特大學(xué)的研究者們將藥物的實(shí)驗(yàn)室研究及臨床研究投入分別進(jìn)行了計(jì)算。他們調(diào)查了10家制藥公司在臨床前研究方面1990~2010年的年花費(fèi)，并據(jù)此估算了每種試驗(yàn)藥物的平均臨床前研究投入。在臨床研究方面，研究者隨機(jī)選取了在1995~2007年間首次開始臨床試驗(yàn)的106種藥品，并根據(jù)它們的實(shí)際支出數(shù)據(jù)計(jì)算了試驗(yàn)藥品在每一個(gè)臨床研究階段的預(yù)期支出。此外，研究人員們還計(jì)算了試驗(yàn)藥物的“總體臨床成功率”（經(jīng)過臨床試驗(yàn)階段最終獲批的可能性），并將資金投入換算到2013年的美元貨幣。

結(jié)果顯示，每得到一個(gè)成功獲批上市的新藥，平均需要大約25億5800萬美元的投入，這其中包括13億9500萬美元的直接資金投入，以及同期因研發(fā)失敗而導(dǎo)致的11億6300萬美元的間接投入。

在2003年塔夫茨藥物研發(fā)中心發(fā)表的數(shù)據(jù)中，每個(gè)上市的新藥需要的平均投入為8億200萬美元，這相當(dāng)于2013年的10億4400萬美元。此次更新的數(shù)據(jù)與2003年的數(shù)據(jù)相比上漲了145%。

該報(bào)告還指出，在一個(gè)藥物成功上市之后，仍會(huì)有平均3億1200萬美元的投入，用于進(jìn)一步的評(píng)估研究，研究目的包括驗(yàn)證新的適應(yīng)癥、劑型以及劑量等等。因此，在整個(gè)上市前后的研發(fā)周期當(dāng)中，一種新藥可能一共要消耗掉29億美元資金。

盡管現(xiàn)在更加高效的藥物研發(fā)手段不斷增多，但藥物研發(fā)的投入依然呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。研究人員指出，導(dǎo)致藥物研發(fā)花費(fèi)更加高昂的原因包括臨床研究的復(fù)雜程度增加、研究規(guī)模增大、臨床試驗(yàn)的失敗率升高等等。藥物研發(fā)為何如此困難？

以下文字來自《科學(xué)美國(guó)人》的專欄作家Ashutosh Jogalekar，他目前供職于美國(guó)劍橋市的一家初創(chuàng)制藥公司，從事藥物研發(fā)的工作，專業(yè)背景是有機(jī)化學(xué)和計(jì)算化學(xué)。

你常聽人說藥為什么那么貴：制藥公司貪婪啦、專利體制啦、政府啦，還有資本主義本身。所有這些都確實(shí)推高了藥品的價(jià)格，但還有一個(gè)因素卻往往遭到了忽視：藥品貴，是因?yàn)樗幬锇l(fā)現(xiàn)的科學(xué)很難。而且現(xiàn)在越變?cè)诫y。其實(shí)，在純科學(xué)的層面上，把一種藥品從研發(fā)弄到上市比把一個(gè)人送上月球還要難。這么說并非沒有道理。在接下來一系列的文章中，我將介紹新藥發(fā)現(xiàn)科學(xué)的老大難問題，希望借此能讓公眾進(jìn)一步了解西藥的成本并不總關(guān)乎利潤(rùn)與權(quán)力，與科學(xué)上的無知與困難也有很大關(guān)聯(lián)。

藥物發(fā)現(xiàn)為什么這么難？

其實(shí)，一句話就可以把這篇文章先給講完：為什么藥物發(fā)現(xiàn)的科學(xué)機(jī)制這么難？答案是：生物學(xué)非常復(fù)雜。其次，我們面對(duì)的是一個(gè)經(jīng)典的多變量?jī)?yōu)化問題，只不過是優(yōu)化是在一個(gè)復(fù)雜、無法預(yù)測(cè)且我們對(duì)其理解極為有限的系統(tǒng)中進(jìn)行。就像叫你在一片漆黑中找出一只黑貓，但是你的一只腿被綁在了你的腦袋上，而且你必須在三步之內(nèi)找到它。

展開來具體說會(huì)更有意思。一個(gè)簡(jiǎn)單的事實(shí)是，人類仍未弄清楚生物系統(tǒng)——在這里，也即人體——的運(yùn)行機(jī)制，我們還沒有辦法理性地、有先見地運(yùn)用有機(jī)小分子修正、調(diào)節(jié)或治愈疾病。目前在對(duì)抗疾病方面所取得的成果只能說明人類智慧的偉大和純粹運(yùn)氣好。前面還有很長(zhǎng)的路要走；真正有藥物應(yīng)對(duì)且用藥次次有效還不產(chǎn)生副作用的疾病少之又少。癌癥和老年癡呆癥等大多數(shù)疾病都還沒有醫(yī)療解決方案，縱使生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)在這一百年來有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，很多疾病仍然無藥可醫(yī)。

研究人員只能努力嘗試，笨拙地依靠愛迪生那樣試了錯(cuò)、錯(cuò)了再試的方法，經(jīng)過99次失敗后換來最后那一次的成功。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新藥中大約95%都會(huì)被淘汰，常見的原因是療效不明顯以及不可接受的副作用。你也會(huì)發(fā)現(xiàn)，這些變量在一開始很難預(yù)計(jì)。難怪發(fā)現(xiàn)一種新藥這么昂貴了。

原因1：找到“元兇”蛋白質(zhì)很難

要弄清楚藥品設(shè)計(jì)師所面臨的困難，理解藥物工作的基礎(chǔ)原理是很重要的。幾乎所有的西藥都是所謂的“小分子”，也即有機(jī)小分子化合物，比如阿司匹林，它的分子就僅由幾十個(gè)原子、化學(xué)鍵和像苯環(huán)那樣的環(huán)組成。最近制藥界又再次興起了抗生素那樣的“大分子”，但這里我們還是集中談小分子。簡(jiǎn)單來說，西藥工作的原理就是與蛋白質(zhì)結(jié)合并調(diào)節(jié)其功能。蛋白質(zhì)是生物系統(tǒng)的勞動(dòng)力，從生長(zhǎng)、修復(fù)到應(yīng)激和防御，每一項(xiàng)重要的生理機(jī)能都是蛋白質(zhì)在執(zhí)行；從發(fā)動(dòng)一項(xiàng)免疫應(yīng)激到想出一條創(chuàng)意，隨便舉一項(xiàng)生理過程，都有一些關(guān)鍵的蛋白質(zhì)在發(fā)揮效用。因此，要保持健康，就必須保持體內(nèi)成千上萬種蛋白質(zhì)之間的精妙平衡，而一旦打破這個(gè)平衡疾病就會(huì)產(chǎn)生。雖然從理論上講，在疾病中人體內(nèi)的整個(gè)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)都會(huì)遭受這樣或那樣的影響，但幸運(yùn)的是，對(duì)藥物設(shè)計(jì)師而言，只要關(guān)注幾種起到重要作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)就行了。

取決于疾病的不同，蛋白質(zhì)紊亂的方式也可能不同。例如說，癌癥就是與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的蛋白質(zhì)產(chǎn)生過多造成的，同時(shí)也有可能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)產(chǎn)生得過少。出現(xiàn)這種情況最常見的原因是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變。實(shí)際上，特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過多是大部分疾病都有的一個(gè)常見決定因素。解決方案聽起來非常簡(jiǎn)單：找到一種能與這種蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制其作用的小分子，用藥物發(fā)現(xiàn)的行話來說就是找到藥物的“靶向分子”。

而這就是麻煩開始的地方。首先，要找到某種疾病的靶標(biāo)蛋白質(zhì)需要大量艱苦卓絕的生化和遺傳試驗(yàn)。藥物在臨床試驗(yàn)失敗的一個(gè)主要原因就是被靶向攻擊的蛋白質(zhì)其實(shí)對(duì)這種疾病并沒有那么大的貢獻(xiàn)，尤其是對(duì)大面積人群而言。有幾種方法可以測(cè)探某種蛋白質(zhì)和某種疾病狀態(tài)的相關(guān)性。有時(shí)候從人口自然遺傳實(shí)驗(yàn)中會(huì)出現(xiàn)偶然的線索，研究人員能夠觀察到偶然發(fā)生的蛋白質(zhì)突變的作用。舉例來說，心臟病靶向藥物研究的一個(gè)新熱點(diǎn)是一種叫做PCSK9的蛋白質(zhì)，其發(fā)現(xiàn)緣于美國(guó)德克薩斯州的一名年輕的體操教練，其身上的一種蛋白質(zhì)變異使其膽固醇水平極其低。但這樣的情況十分罕見，更多的是科學(xué)家不得不用遺傳工程的方法人工使某種蛋白質(zhì)失效，從而弄清楚這種蛋白質(zhì)對(duì)特定疾病是否有所貢獻(xiàn)。

原因2：給蛋白質(zhì)“下藥”很難

但是，就算確定了一種蛋白質(zhì)是一種疾病的主要影響因素，也不是每種蛋白質(zhì)都能與某種人工合成的小分子結(jié)合并受其調(diào)節(jié)，因?yàn)檠莼蜎]有讓蛋白質(zhì)這樣過。舉個(gè)例子，心臟病藥物立普妥（阿托伐他汀鈣）與一種叫HMG-CoA還原酶的蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制其功能，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成初期的一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)。膽固醇是生物體內(nèi)最重要的結(jié)構(gòu)和信號(hào)分子之一，而制造膽固醇的基因也好、產(chǎn)品線也罷，都是演化在幾億年以前就組裝好了，自然選擇沒有理由將HMG-CoA還原酶加工成具有容易跟一億年以后市面上出現(xiàn)的一種熱賣藥品相結(jié)合的性質(zhì)。但是，我們?cè)诨瘜W(xué)家和大自然的天才之下，擁有了一種在心臟疾病史上最重要的藥物。

HMG-CoA還原酶能抑制膽固醇，而膽固醇能被抑制的事實(shí)也證明了它的“可藥性”。其他的很多蛋白質(zhì)很難被抑制，也因此被視為“不可藥的”，數(shù)十年來試圖“藥”它們的嘗試都失敗了。一個(gè)絕好的例子就是一種被稱為Ras的蛋白質(zhì)，五例癌癥中就有一例涉及了Ras的突變。上面說的PCSK9也是最近才發(fā)現(xiàn)“可藥”的。人們普遍認(rèn)為，藥物發(fā)現(xiàn)越來越難，是因?yàn)榇蟛糠挚伤幍牡鞍踪|(zhì)在上世紀(jì)八九十年代就被取走了，也即新藥見少的“低懸果子”理論。蛋白質(zhì)不可藥的潛在原因有很多，但最重要的一個(gè)是：可藥的蛋白質(zhì)都有著很深、很小、結(jié)構(gòu)很好的囊，正好可以容下一個(gè)小分子，就像鎖容下鑰匙。另一方面，不可藥的蛋白質(zhì)表面是大片坑坑洼洼的淺灘，一個(gè)小分子要想與之結(jié)合，就像攀巖者要在一大塊巖壁上尋找落腳點(diǎn)一樣困難。但是需要記住一點(diǎn)，將來的制藥技術(shù)很有可能攻克不可藥蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)。被證實(shí)對(duì)疾病有很大貢獻(xiàn)且可藥的蛋白質(zhì)被稱為“靶標(biāo)”，也是藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)大舉研究且成果頗豐的對(duì)象。

無論在哪種情況下，藥物發(fā)現(xiàn)首先要面對(duì)的問題就是，縱使一種蛋白質(zhì)已經(jīng)被確定對(duì)某種疾病有貢獻(xiàn)，但它很可能是不可藥的。此外，就算成功對(duì)那種蛋白質(zhì)用了藥，涉及這種疾病的其他蛋白質(zhì)很可能會(huì)過量產(chǎn)生，從而抵消抑制第一種蛋白質(zhì)被抑制的效果。癌癥用藥當(dāng)中常常發(fā)生這樣的情況，也因此癌癥患者往往會(huì)對(duì)某種藥物產(chǎn)生抗藥性?？股匾渤３Ｈ绱耍?xì)菌會(huì)分泌出另一種致病蛋白質(zhì)從而抵消被抑制的那種，有時(shí)候細(xì)菌還能分泌專門破壞藥物分子的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)階段而言，我們還完全沒有能力預(yù)測(cè)這樣的后續(xù)反應(yīng)，因此新藥物的發(fā)現(xiàn)有很大一部分要靠運(yùn)氣。