我國每分鐘約6人被診斷為癌癥，北京每天新發(fā)癌癥病例105例，上海每天新發(fā)病例150例……如今，癌癥一躍成為國人健康的“頭號殺手”。

正因為此，2012年全球銷售額前10名的藥物中，以抗腫瘤藥物為核心的抗體藥物占據(jù)半壁江山，且市場增速勢頭不減。然而，令人擔憂的是，在抗體藥物產業(yè)，我國的核心競爭力仍顯不足。中國藥企應如何開發(fā)抗體藥市場這座金礦，為更多的國人謀福祉?記者就此采訪了《抗體藥物產業(yè)專利分析報告》的專家，以期帶給讀者們一點思考。

現(xiàn)狀：仍居“象牙塔”中

盡管最早的抗體藥物可以追溯到1891年，但由于當時人們對抗體所知甚少，因此其真正意義上的大規(guī)模使用是近30年的事。

“作為一種生物藥，抗體藥物技術經歷幾次大的技術突破，加之搭上人類基因組計劃的特快列車，目前已日臻成熟，并被用來治療惡性腫瘤、感染、血液或細胞外液疾病等重大病癥，逐漸受到世界各國關注。”國家知識產權局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥部主任馬秋娟分析說。

《報告》顯示，從1980年開始，抗體藥物全球專利申請量一路攀升，截至2013年7月5日，全球涉及抗體藥物技術的專利申請共計6.6295萬項，其中美國的專利申請為3.9536萬項，占全球專利申請總量的一半還多，遙遙領先于其他國家;其次是日本和歐洲，分別為8663項和4043項;中國排名第四，為3846項。而在抗體藥物領域的中國專利申請中，國外來華申請約占60%，國內申請僅占40%。

“總體看，我國在抗體藥領域有了長足進步，具有一定的技術儲備和產業(yè)規(guī)模，但相比美、日、歐還有一定差距，在抗體藥市場上可謂是‘夾縫中求生存’。”馬秋娟指出。

不僅如此，中國抗體藥的市場主體發(fā)育不足也讓馬秋娟甚為擔憂?！秷蟾妗吠瑫r顯示，申請量全球排名前20的申請人中，國外企業(yè)占2/3左右，其余為國外研發(fā)機構等;而在中國，國外來華的前10名申請人全部為企業(yè)，而國內前10名申請人中則僅有1家企業(yè)排名第八，其余均為高校和科研院所。

國家知識產權局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物發(fā)明審查部審查員朱鏡羲認為，這表明我國抗體藥的市場主體缺少強有力的技術支撐，產學研缺乏銜接，抗體藥物技術發(fā)展仍處在“象牙塔”階段。

熱點：抗腫瘤適應癥

《報告》顯示，全球抗體藥物相關專利涉及具體適應癥(應用領域)的專利申請共3.0421萬項，其中，涉及抗腫瘤的專利申請14573項，治療免疫/過敏性疾病的專利申請9358項，治療感染性疾病的專利申請8110項，以上三者占其專利申請總量的38%。

與其他國家不同，中國在抗感染藥物領域的申請量，要大于免疫類抗體藥物的申請量。馬秋娟認為，這從一個側面反映了我國在抗感染領域的研究較多。她特別提醒，“免疫類疾病使用抗體藥物治療應是一個大的應用趨勢”。

在她看來，目前抗感染領域化學藥物成本較低，所以該領域基本還是化學藥物占主導，抗感染的抗體藥物通常用于處理嚴重疾病，例如癌癥并發(fā)癥出現(xiàn)時的炎癥，現(xiàn)階段應用相對較窄。“免疫類抗體藥發(fā)展前景良好，抗腫瘤抗體藥近十年來表現(xiàn)活躍，我國申請人可以適當提高抗腫瘤免疫類和免疫類疾病抗腫瘤的抗體藥物研發(fā)力度。”馬秋娟表示。

需要注意的是，抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，正成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點和趨勢，其中，美坦素類ADC是近年發(fā)展較為迅速的一類ADC藥物類型之一。

雖然美坦素本身對腫瘤的治療并沒有益處，但是近年來，這種化合物及其衍生物作為ADC中的“彈頭”藥物已經成為許多研究者關注的焦點。數(shù)據(jù)顯示，截至2014年3月，WPI數(shù)據(jù)庫中全球涉及美坦素偶聯(lián)抗體藥物的核心專利申請共約385項，其中絕大多數(shù)申請來自美國。

“美坦素在具體應用上主要包括兩種衍生物，DM1和DM4，它們的碳鏈結構長度雖然不同，但都能通過二硫鍵與偶聯(lián)劑進行連接。”馬秋娟告訴記者，羅氏的抗乳腺癌新藥Kadcyla就是使用了其中的DM1，由曲妥珠單克隆抗體、交聯(lián)劑琥珀酰亞胺酯(SMCC)和DM1三部分構成。

令人擔憂的是，中國的美坦素類ADC專利申請中，國外申請人的申請數(shù)量占大多數(shù)，伊繆諾金和羅氏公司在中國也進行了大量的美坦素類ADC專利布局，國內僅有少數(shù)幾家企業(yè)或科研機構提出了美坦素類ADC的專利申請。“與國外申請人的情況相比，國內申請人的數(shù)量以及申請量均有較大差距。”馬秋娟表示。

策略：產學研結合

眼下，抗體藥風光無限。據(jù)統(tǒng)計，從1997年至2012年，抗體藥物市場從3.1億美元增長到653億美元，16年間增長了近211倍。

一些抗體藥“大鱷”趁機賺得盆滿缽滿。數(shù)據(jù)顯示，2012年抗體藥銷售冠軍是雅培的修美樂，年銷售額達95.34億美元;羅氏(含基因泰克)的三種明星抗體藥物美羅華、赫賽汀和安維汀2012年的銷售額之和則達到195.54億美元。

市場前景不言而喻。面對抗體藥領域“敵強我弱”的局面，中國抗體藥藥企如何才能在四起的“烽煙”中謀得一席之地?

“目前國內申請多以改良藥為主，源頭創(chuàng)新藥物比例較低，申請量偏少、較分散，缺乏能與國外相抗衡的制藥企業(yè)。”馬秋娟認為，抗體藥物領域的國內發(fā)明人主要集中在高校，且多為學者型人才，其技術成果缺乏市場導向的指引意識。在此背景下，若能有意識地推動產學研結合使其互為合作伙伴，或構建產業(yè)聯(lián)盟，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，努力掌握部分核心技術，才能實現(xiàn)“共贏”。

在推動產學研結合的同時，專利申請策略也要予以關注。“由于生物醫(yī)藥行業(yè)具有高風險、高投入、高收益的特點，因此在抗體藥物領域更合理的保護范圍是‘寬而不泛’的專利申請。”馬秋娟說，保護范圍過“泛”的專利申請可能會使得專利權的獲得周期過長，在此期間，企業(yè)的競爭對手可能會利用更新的技術就相關主題進行申請，使得先申請的企業(yè)處于被動局面。

鑒于此，馬秋娟建議申請人可先使用“產品”技術方案進行專利申請，在競爭中搶占有利的地位，而后通過對“優(yōu)選效果”的應用技術方案進行專利保護，達到延長優(yōu)選的用藥方案的專利保護期限的目的。

“預計到2015年，將有640億美元市場價值的生物專利藥到期，單抗體藥物占比高達48%，這對中國藥企是個機遇，有關企業(yè)要做好充分準備。”朱鏡羲表示。但她也提醒，專利到期后通常會發(fā)生很多企業(yè)爭相仿制的惡性競爭的局面，由于掌握核心技術的公司還有外圍專利進一步擴展維護其圈地范圍，在此情況下若想形成抗體藥物的規(guī)模產業(yè)，國內相關企業(yè)必須提高創(chuàng)新能力，對抗體藥物不斷改進。例如，在尋找新的靶點、人源化改造、提高抗體親和力與效應功能等方面下功夫。