9月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于修訂注射用阿洛西林鈉藥品說明書的公告（2021年第108號）和修訂甘草酸二銨制劑說明書的公告（2021年第107號）。

原文如下：

國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂注射用阿洛西林鈉藥品說明書的公告（2021年第108號）

根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對注射用阿洛西林鈉說明書的內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：

一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照注射用阿洛西林鈉藥品說明書修訂要求（見附件），于2021年12月2日前報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標簽的，應(yīng)當一并進行修訂；說明書及標簽其他內(nèi)容應(yīng)當與原批準內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應(yīng)當對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。

四、患者用藥前應(yīng)當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴格遵醫(yī)囑用藥。

五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。

特此公告。

附件

注射用阿洛西林鈉藥品說明書修訂要求

一、【不良反應(yīng)】項下修訂為以下內(nèi)容：

皮膚及皮下組織：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、紅斑、斑丘疹、多汗、血管神經(jīng)性水腫（如口舌咽水腫、四肢及顏面部水腫）、過敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎

胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、消化不良、口腔炎、口干

全身性及給藥部位反應(yīng)：胸痛、寒戰(zhàn)、畏寒、發(fā)熱、乏力、注射部位反應(yīng)，包括皮疹、腫脹、硬結(jié)、疼痛

免疫系統(tǒng)：血清病樣反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)、過敏性休克，有死亡病例的報道

神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、感覺減退、失眠、高熱、抽搐、驚厥、震顫、局部針刺感、嗜睡、局部麻木、神經(jīng)炎、昏迷

呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、胸悶、窒息感、呼吸急促、咳嗽、喉痙攣、支氣管痙攣、喉水腫、哮喘、咽部疼痛或不適、鼻衄

血液及淋巴系統(tǒng)：粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、粒細胞缺乏癥、出血時間延長、嗜酸性粒細胞增多

心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、心律不齊、潮紅、面色蒼白、靜脈炎、血栓性靜脈炎、低血壓

眼部：眼部周圍水腫、一過性黑朦、視物模糊、眼充血、眼痛、眼瞼水腫、瘙癢、結(jié)膜水腫、充血或出血

代謝及營養(yǎng)：低鉀血癥、高鈉血癥、電解質(zhì)失衡

肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌痙攣

泌尿系統(tǒng)：血尿、尿失禁、間質(zhì)性腎炎

肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、轉(zhuǎn)氨酶升高

耳及迷路：耳鳴、眩暈、聽覺減退

感染及侵染：二重感染

使用青霉素治療梅毒或其他螺旋體感染的患者可能會發(fā)生赫氏反應(yīng)（Jarisch-Herxheimer reaction）。

二、【注意事項】項下修訂為以下內(nèi)容：

1.用藥前須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。

2.交叉過敏反應(yīng)：對一種青霉素類抗生素過敏者可能對其他青霉素類抗生素也過敏。也可能對青霉胺或頭孢菌素類過敏。

3.有報道顯示，接受阿洛西林鈉治療的患者有發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的風(fēng)險，包括過敏性休克，嚴重者可導(dǎo)致死亡。過敏反應(yīng)更容易發(fā)生在具有青霉素類藥物過敏史和/或?qū)Χ喾N過敏原有過敏史的患者中，有明顯過敏和/或哮喘病史的患者（有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者）應(yīng)慎用。一旦出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降、意識喪失等癥狀，應(yīng)立即停藥，并采取適當?shù)木o急救治措施包括給予腎上腺素。

4.本品應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，不宜放置。在配制或使用過程中如發(fā)現(xiàn)藥液渾濁，應(yīng)丟棄或停止使用。

5.本品不宜與其他藥品配伍使用，與其他藥品序貫使用時應(yīng)更換輸液器。

6.靜脈滴注時注意速度不宜太快。

7.腎功能減退患者應(yīng)適當降低用量。

8.和其他青霉素類藥物一樣，大劑量靜脈給予阿洛西林或有嚴重腎功能不全的患者，可能會引起神經(jīng)毒性反應(yīng)，包括反射亢進、肌陣攣性抽搐、驚厥和昏迷。

9.使用β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括阿洛西林）治療的部分患者可有出血表現(xiàn)。這些反應(yīng)常與凝血試驗（如凝血時間、血小板聚集和凝血酶原時間）異常有關(guān)，并多見于腎衰竭患者。如果有出血的表現(xiàn)，應(yīng)當停用抗生素治療（本品），并采取相應(yīng)的治療措施。

10.注射用阿洛西林鈉每1g包含49.9 mg（2.17 mmol）鈉。治療需要限制鹽攝入的患者時，應(yīng)考慮這一點。大劑量阿洛西林鈉可引起低鉀血癥，有時高鈉血癥。使用保鉀利尿劑可能會有所幫助。長期大劑量治療的患者，應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)平衡、造血功能和腎功能。

11.和其他半合成青霉素類一樣，阿洛西林的使用可使囊性纖維化患者發(fā)熱和皮疹發(fā)生率升高。

12.包括阿洛西林在內(nèi)的幾乎所有的抗菌藥物在應(yīng)用中都曾有過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD， Clostridium difficile associated diarrhea）的報道，其嚴重程度從輕度腹瀉到致死性的結(jié)腸炎不等。抗菌藥物治療會改變患者結(jié)腸部位的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。

艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B是導(dǎo)致CDAD發(fā)生的原因。艱難梭菌中產(chǎn)生高水平毒素的菌株可引起CDAD發(fā)病率和死亡率升高，由于這些感染屬于抗微生物藥物難治性感染，所以可能需要對此類患者進行結(jié)腸切除術(shù)。凡在使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，都必須考慮發(fā)生CDAD的可能性。曾有文獻報道，在抗菌藥物治療結(jié)束2個月后發(fā)生CDAD，因此在進行CDAD鑒別時需要認真了解患者的病史。

一旦懷疑或者確認患者發(fā)生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（對艱難梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同時應(yīng)根據(jù)臨床指征，對患者進行適當?shù)囊后w和電解質(zhì)管理、補充蛋白、使用抗生素治療艱難梭菌感染并進行手術(shù)評估。

13.本品治療可能導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥菌，其可能導(dǎo)致二重感染。

14.與其他青霉素一樣，本品給藥可導(dǎo)致銅還原法檢查尿糖時出現(xiàn)假陽性反應(yīng)。建議采用葡萄糖氧化酶介導(dǎo)的酶促反應(yīng)檢測葡萄糖。

15.本品與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞其氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液皆可破壞其活性。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。

三、【老年人用藥】項下修訂為以下內(nèi)容：

通常，考慮到老年人較常出現(xiàn)肝臟、腎臟或心臟功能下降以及出現(xiàn)伴發(fā)病和合用其他藥物治療，老年人的劑量選擇應(yīng)謹慎，通常先從低劑量開始。

已知阿洛西林主要由腎臟排泄，而腎功能損害的患者對此藥物的毒性反應(yīng)風(fēng)險可能更大。由于老年患者的腎功能減退的可能性較大，在選擇劑量時應(yīng)謹慎，監(jiān)測腎功能有助于選擇合理的劑量。

四、【藥物相互作用】項下修訂為以下內(nèi)容：

1.氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可干擾本品的殺菌活性，不宜與本品合用，尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時。

2.本品可減慢頭孢噻肟及環(huán)丙沙星自體內(nèi)清除，故合用時應(yīng)降低后兩者的劑量。

3.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少本品自腎臟排泄，因此與本品合用時使其血藥濃度增高，排泄時間延長，毒性也可能增加。

4.本品可加強華法林的作用。

5.由于阿洛西林可使氨基糖苷類藥物在體外失活，因此建議本品與氨基糖苷類藥物分開給藥。當需要與氨基糖苷類藥物一起聯(lián)合使用時，本品和氨基糖苷類藥物應(yīng)分開復(fù)溶、稀釋和給藥。

國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂甘草酸二銨制劑說明書的公告（2021年第107號）

根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對甘草酸二銨制劑（包括注射用甘草酸二銨、甘草酸二銨注射液、甘草酸二銨氯化鈉注射液、甘草酸二銨葡萄糖注射液、甘草酸二銨膠囊、甘草酸二銨腸溶膠囊和甘草酸二銨腸溶片）說明書的內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂。現(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：

一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照甘草酸二銨口服制劑和甘草酸二銨注射制劑說明書修訂要求（見附件），于2021年12月2日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標簽的，應(yīng)當一并進行修訂；說明書及標簽其他內(nèi)容應(yīng)當與原批準內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應(yīng)當對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。

四、患者用藥前應(yīng)當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴格遵醫(yī)囑用藥。

五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。

特此公告。

附件

甘草酸二銨口服制劑和甘草酸二銨注射制劑

說明書修訂要求

1.甘草酸二銨口服制劑說明書修訂要求

一、【不良反應(yīng)】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

上市后監(jiān)測到甘草酸二銨口服制劑以下不良反應(yīng)（發(fā)生率未知）：

胃腸系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、腹部不適。

皮膚及皮下組織：皮疹、瘙癢。

全身及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、水腫（外周水腫、面部水腫、全身性水腫）、乏力。

代謝及營養(yǎng)：低鉀血癥。

肌肉骨骼及結(jié)締組織：肌痛、肌肉抽搐、肌無力。

二、【注意事項】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

本品為甘草提取物，用藥后有出現(xiàn)假性醛固酮增多癥表現(xiàn)的可能，包括低鉀血癥、血壓升高、水鈉潴留、乏力等癥狀，治療過程中需定期監(jiān)測血壓和血清鉀，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時處理。

三、【老年用藥】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

老年患者發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險較高，應(yīng)密切觀察，慎重給藥。

四、【相互作用】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

與排鉀利尿劑（如呋塞米、氫氯噻嗪等）合用時，可增加低鉀血癥的風(fēng)險，應(yīng)注意監(jiān)測血清鉀。

（注：國家藥品監(jiān)督管理局已批準的相關(guān)內(nèi)容原則上不得刪減，如原批準內(nèi)容較本次修訂意見更全面或更嚴格的，應(yīng)保留原批準內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當一并進行修訂。）

2.甘草酸二銨注射制劑說明書修訂要求

一、【不良反應(yīng)】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

上市后監(jiān)測到甘草酸二銨注射制劑有以下不良反應(yīng)（發(fā)生率未知）：

胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、口干、腹脹、腹瀉、腹痛、腹部不適。

皮膚及皮下組織：瘙癢、皮疹、蕁麻疹。

全身及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、水腫（外周水腫、面部水腫、全身性水腫），注射部位瘙癢、疼痛、皮疹、腫脹。

神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛。

心臟器官：心悸、血壓升高。

呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔：呼吸困難、呼吸急促、喉水腫。

代謝及營養(yǎng)：食欲減退、低鉀血癥、水鈉潴留。

血管與淋巴管：潮紅、蒼白、靜脈炎。

肌肉骨骼及結(jié)締組織：肌肉抽搐、背痛、肌痛、肌無力。

免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)、過敏性休克。

二、【注意事項】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.本品為甘草提取物，用藥后有出現(xiàn)假性醛固酮增多癥表現(xiàn)的可能，包括低鉀血癥、血壓升高、水鈉潴留、乏力等癥狀，治療過程中需定期監(jiān)測血壓和血清鉀，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時處理。

2.上市后監(jiān)測到有過敏性休克的報告，多數(shù)發(fā)生在用藥第1天，但也有連續(xù)用藥數(shù)天時出現(xiàn)的病例，建議用藥前應(yīng)仔細詢問患者用藥史和過敏史，用藥過程中注意觀察，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥并及時救治。

三、【老年用藥】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

老年患者發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險較高，應(yīng)密切觀察，慎重給藥。

四、【相互作用】項應(yīng)包括以下內(nèi)容：

與排鉀利尿劑（如呋塞米、氫氯噻嗪等）合用時，可增加低鉀血癥的風(fēng)險，應(yīng)注意監(jiān)測血清鉀。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當一并進行修訂。）