隨著醫(yī)改逐步深入，集采、控費、重點監(jiān)控等新政加速醫(yī)保基金“騰籠換鳥”，仿制藥市場已進入大洗牌階段，同時在限輸?shù)膲毫ο?，注射劑市場的寒冬一直未回暖。一些已上市多年的老品種，在政策輪番刺激下，已出現(xiàn)斷崖式暴跌，如2018年銷售額破百億的阿托伐他汀，集采過后（2020年）僅剩57億元；奧拉西坦在2016年曾達到80億元的銷售峰值，被納入第一批國家重點監(jiān)控合理用藥目錄后，2020年僅剩17億元。近日，胰島素國采的消息傳出，為生物藥國采打響了第一炮，毋庸置疑又將有大品種正面迎接降價潮……老品種不想“坐以待斃”又該如何自救？

石藥、人福……5個超10億“老品牌”硬闖新適應癥

米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，近幾年一些已上市多年的“老品牌”正在積極擴展新適應癥，以應對日益復雜的市場環(huán)境，目前已有部分適應癥進入了Ⅲ期臨床階段，這些新適應癥的市場潛力也是十分可觀，若順利報產(chǎn)并獲批，不僅可填補市場空白，也能為這些大品牌增添新的業(yè)績動力。

長春金賽藥業(yè)：重組人生長激素注射液

重組人生長激素注射液為垂體、下丘腦及其類似藥，目前的競爭格局是1家進口、2家國產(chǎn)，2020年在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機構）終端的銷售額接近40億元，長春金賽藥業(yè)占比高達99.96%。

長春金賽藥業(yè)在2005年拿下批文，目前已獲批的適應癥包括用于因內(nèi)源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢、重度燒傷治療、已明確的下丘腦一垂體疾病所致的生長激素缺乏癥和經(jīng)兩種不同的生長激素刺激試驗確診的生長激素顯著缺乏。

近日，胰島素國采的消息已經(jīng)傳來，生長激素會否成為下一階段的重點也備受市場關注。長春高新董秘張德申曾對媒體表示，假設集采政策落地、產(chǎn)品價格下降，公司也將努力通過提升用戶體量等方式確保公司業(yè)績，就生長激素產(chǎn)品其他適應癥的應用來看，存在著很大的市場拓展?jié)撃堋?/p>

圖1：長春金賽藥業(yè)的重組人生長激素注射液已進入Ⅲ期的適應癥情況

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前長春金賽藥業(yè)的重組人生長激素注射液在特發(fā)性矮小、腎移植前慢性腎臟疾?。–KD）引起的兒童生長障礙、小于胎齡兒矮小兒童等適應癥的Ⅲ期臨床正在進行中。張德申提到，后續(xù)該產(chǎn)品有望在大齡晚婚晚育導致的早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩以及早產(chǎn)帶來的兒童多動癥、自閉癥等方面加大研究力度。

沈陽三生制藥：重組人血小板生成素注射液

沈陽三生制藥的獨家產(chǎn)品重組人血小板生成素注射液在2005年獲批上市，臨床用于化療引起的血小板減少癥和免疫性血小板減少癥的治療，2020年在中國公立醫(yī)療機構終端止血藥市場排在TOP1品牌，銷售額已漲至接近34億元。

圖2：重組人血小板生成素注射液新適應癥臨床情況

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫

目前，該產(chǎn)品在兒童或青少年的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥Ⅲ期臨床正在進行中。原發(fā)免疫性血小板減少癥的兒童年發(fā)病率高于成人患者，也是兒童最常見的出血性疾病，發(fā)病機制與免疫異常有關。

有研究數(shù)據(jù)提到，預計2023年全球免疫性血小板減少癥市場將達23億美元以上，其中慢性免疫性血小板減少癥占最大份額，預計超過20億美元。目前國家積極鼓勵“兒童要用兒童專用藥”，若研發(fā)進展順利，將能為兒童專用藥市場再添新品種。

石藥恩必普藥業(yè)：丁苯酞軟膠囊

石藥的獨家產(chǎn)品丁苯酞軟膠囊在2005年獲批上市，適應癥為輕、中度急性缺血性腦卒中，2020年在中國公立醫(yī)療機構終端周圍血管擴張藥市場排在內(nèi)服TOP1品牌，銷售額已漲至超過25億元。資料顯示，目前石藥在丁苯酞上進行研究的項目有134項，其中丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆的Ⅲ期臨床正在進行中。

有研究調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在中國60歲以上的老年人中，經(jīng)年齡和性別調(diào)整的癡呆癥患病率約為6.0%，其中的阿爾茨海默病患病率為3.9%、血管性癡呆癥的患病率為1.6%，血管性癡呆已成為僅次于阿爾茲海默病的第二大癡呆類型。其發(fā)病率隨著腦卒中、心血管疾病等的劇增而上升趨勢明顯，該疾病是由一系列腦血管因素（缺血、出血、急慢性缺氧等）導致腦組織損害引起的以認知功能減退為特征的臨床綜合征。

目前我國正進入老齡化時代，心血管疾病的群體也在不斷壯大，若丁苯酞軟膠囊的新適應癥能順利獲批，將可填補臨床上沒有治療血管性癡呆藥物的空白。

宜昌人福藥業(yè)：注射用鹽酸瑞芬/太/尼

注射用鹽酸瑞芬/太/尼為麻醉劑，目前的競爭格局是3家國產(chǎn)，2020年中國公立醫(yī)療機構終端的銷售額超過22億元，宜昌人福藥業(yè)占比高達92.48%。

宜昌人福藥業(yè)是瑞芬/太/尼的首家國產(chǎn)獲批企業(yè)，該產(chǎn)品在2003年上市，用于全麻誘導和全麻中維持鎮(zhèn)痛。國藥、恩華分別在2012年、2014年拿下批文，但仍無法撼動人福早已占領的市場高地。

圖3：人福的注射用鹽酸瑞芬/太/尼新適應癥臨床情況

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫

目前，人福的注射用鹽酸瑞芬/太/尼在ICU患者中鎮(zhèn)痛的III期臨床正在進行中。臨床上，ICU機械通氣患者經(jīng)常承受著因治療需要的各種侵入性操作，例如吸痰、動靜脈穿刺、留置各種引流管等，這些操作會引起患者的疼痛應激，從而引起血糖波動，目前的研究數(shù)據(jù)顯示，瑞芬/太/尼可以抑制疼痛引起的應激反應，緩解由此引起的血糖波動。

百泰生物藥業(yè)：尼妥珠單抗注射液

尼妥珠單抗是百泰生物利用抗體人源化技術平臺成功開發(fā)了我國第一個人源化抗體藥物，該藥物于2005年獲得1類新藥證書，2008年在中國獲批鼻咽癌適應癥。2020年中國公立醫(yī)療機構終端的銷售額接近13億元。

圖4：尼妥珠單抗正在進行III期臨床的新適應癥

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫

目前，尼妥珠單抗在胰腺癌、食管鱗癌、宮頸鱗癌的III期臨床正在進行中。百泰生物董事長白先宏曾對媒體表示，尼妥珠單抗已在中國、美國、德國、加拿大、日本、古巴、印度等20個國家進行約100余項的臨床研究，未來有望涉及聯(lián)合放療、頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結直腸癌、肝癌、非小細胞肺癌等實體瘤領域。

獨家口服保肝藥迎喜訊，施慧達、正大天晴“力保不失”

臨床試驗存在一定的風險，并非所有結果都能達到期望值。除了上述5個超10億品牌已經(jīng)進入III期，還有4個“老品牌”的臨床進展值得關注，其中獨家口服保肝藥雙環(huán)醇片就在去年迎來了好消息。

表1：部分新適應癥進入或完成Ⅱ期臨床的超10億品牌

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

北京協(xié)和藥廠的獨家產(chǎn)品雙環(huán)醇片用于治療慢性肝炎所致的氨基轉移酶升高，2018年在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額首破10億元，2020年漲至11億元。2017年6月，雙環(huán)醇片啟動了治療急性藥物性肝損傷多中心、隨機、雙盲、陽性對照Ⅱ期臨床試驗并在2020年完成。去年10月，相關項目研究者舉行了臨床試驗總結會，會上負責人表示，該項目的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的療效及安全性信息令人滿意，并對即將開展的III期臨床試驗充滿信心與期待。

苯磺酸左氨氯地平片目前國內(nèi)市場的競爭格局是11家國產(chǎn)企業(yè)獲得批文，適應癥為高血壓病和心絞痛，2020年在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額接近40億元，施慧達藥業(yè)集團（吉林）的市場份額占52.24%，目前該品牌正在進行輕中度原發(fā)性高血壓的II期臨床。

正大天晴的獨家產(chǎn)品異甘草酸鎂注射液是第四代甘草酸制劑，用于慢性病毒性肝炎以及改善肝功能異常。市場上含甘草酸苷的復方甘草酸苷注射液除了可治療慢性肝病、改善肝功能異常外，還獲批用于治療濕疹、皮膚炎、蕁麻疹。在此基礎上，異甘草酸鎂注射液也在針對急性濕疹（泛發(fā)性）進行II期臨床。

注射用洛鉑原研企業(yè)為德國ASAT公司，益佰制藥的全資子公司海南長安國際制藥成功轉化了該產(chǎn)品在國內(nèi)的知識產(chǎn)權，目前已獲批的適應癥為乳腺癌、小細胞肺癌和慢性粒細胞性白血?。–ML）。研究證實，洛鉑具有廣泛的抗腫瘤活性，目前公司針對鉑敏感型復發(fā)卵巢上皮癌正在進行II期臨床，未來也會涉及食道癌、鼻咽癌、淋巴瘤、睪丸腫瘤等方面。

討論：新適應癥“屢試不爽”？大品牌、臨床價值高才有希望

近日，“K、O”爭鋒的新成績單出爐，默沙東的K藥（帕博利珠單抗）營收再創(chuàng)新高，2021上半年已達80.78億美元，同比增長21%，盡管O藥上市更早，但也難敵K藥多適應癥的攻勢；國產(chǎn)PD-1的情況也是如此，目前獲批適應證最多的是恒瑞的卡瑞利珠單抗（6個適應癥），2020年在三大終端合計銷售額接近40億元，合計增長率高達263.58%。

“得適應證得天下”視乎在創(chuàng)新藥身上體現(xiàn)得最充分，基本上這些創(chuàng)新藥在立項時就會多靶點、多適應癥布局，待產(chǎn)品上市后逐步擴大適用人群，從而加速拓展市場規(guī)模，一個超10億、甚至破百億的大品種，就這樣被一步步打造出來。

這樣的邏輯，在老品種身上一定能成功套用嗎？2020年9月，成都倍特的鹽酸右美托咪定注射液新適應癥率先獲得國家藥監(jiān)局批準，用于非插管患者手術前和/或手術中的鎮(zhèn)靜以及其他程序鎮(zhèn)靜。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年在中國公立醫(yī)療機構終端，鹽酸右美托咪定注射液銷售額接近40億元。在第一批國采時，揚子江獨家中標快速占領了市場高位，目前能分給其他企業(yè)的份額不到10%，從相關人士方面獲得的情況是，新適應癥目前獲批時間較短，暫未有高速放量的體現(xiàn)，對此公司也在積極布局并做好推廣。

同時，上述業(yè)內(nèi)人士對于“老品種”拓展新適應癥方面也有一些建議，她認為，首先要關注的是新適應癥的臨床價值，如果臨床需求不大，盡管最終獲批了，到了市場上想要爭取更多的銷量是一件非常困難的事情；此外，對于一些已在市場中占據(jù)領導地位（或絕對領導地位）的企業(yè)而言，拓展新適應癥帶來銷售突破的成功率是很高的，但如果是后入場的企業(yè)，可能在拿下新適應癥后還得加大推廣成本，需要持之以恒的努力。

結語

創(chuàng)新不僅是國家戰(zhàn)略，也是醫(yī)藥行業(yè)永恒的話題。近年來隨著國內(nèi)藥企研發(fā)實力的提升，1類新藥、改良新藥的喜訊蜂擁而至，然而“老品種”也不應被遺忘，也不應置若罔聞，它們也需要通過創(chuàng)新迎來新的機遇。如何讓老品種活起來，拓展新適應癥也許只是方法之一，更多的思考留給醫(yī)藥同仁們共同努力。

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、公司官網(wǎng)

臨床試驗公示數(shù)據(jù)統(tǒng)計截至8月17日，如有錯漏，敬請指正。