胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素,是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素,同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。

胰島素作為生物制品,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)高于普通化學(xué)藥;經(jīng)由特殊的生產(chǎn)工藝制造;并采用醫(yī)療器械注射方式給藥;是典型的高生產(chǎn)成本、高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。依據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)用藥安全專家組發(fā)布《中國(guó)高警示藥品推薦目錄2019版》,皮下注射胰島素被列入了35種警示藥物。

隨著我國(guó)糖尿病患者人數(shù)增加,胰島素的臨床應(yīng)用和科學(xué)替代引發(fā)關(guān)注。本文將從胰島素的臨床應(yīng)用與迭代、臨床替代、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)三方面論述胰島素制劑臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)。

胰島素的臨床應(yīng)用與迭代

1.1  在臨床上,胰島素治療是控制高血糖的重要手段。

a. 臨床應(yīng)用場(chǎng)景

1型糖尿病患者在發(fā)病時(shí)就需要胰島素治療,且終身需要胰島素替代治療來(lái)控制高血糖。2型糖尿病患者雖不需要胰島素來(lái)維持生命,但當(dāng)口服降糖藥效果不佳、耐藥或存在口服藥使用禁忌時(shí),需使用胰島素控制高血糖,以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)。在某些時(shí)候,尤其是病程較長(zhǎng)時(shí),胰島素治療可能時(shí)最主要的、甚至必須的控制血糖措施。

b. 用藥方案?jìng)€(gè)體化

不同的糖尿病患者,1型、2型、妊娠等用藥方案存在差異;同時(shí),不同胰島素產(chǎn)品的劑量與給藥時(shí)間都有明顯的差異。因此,胰島素需個(gè)體化用藥方案,確保精確給藥,提高臨床效果。

· 老年患者胰島β細(xì)胞功能、肝腎功能減退,同時(shí)并發(fā)癥/合并癥患病率較高,需要更加個(gè)體化的管理和精細(xì)化的用藥。

· 1型兒童青少年糖尿病患者和妊娠合并糖尿病患者,需精細(xì)調(diào)節(jié)給藥劑量平衡療效和不良反應(yīng),否則影響血糖控制水平,可致兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,妊娠早期流產(chǎn)及胎兒畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加1,2。

c. 患者依從性

糖尿病患者通常需要長(zhǎng)期注射治療,患者依從性對(duì)疾病治療轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。

胰島素治療依從性差不僅直接影響血糖控制效果,還會(huì)影響患者的預(yù)后、增加額外醫(yī)療費(fèi)用、形成糖尿病患者血糖管理不佳的惡性循環(huán)。

1.2  胰島素制劑產(chǎn)品臨床效果的不斷優(yōu)化推動(dòng)其更新?lián)Q代

胰島素制劑產(chǎn)品臨床效果的不斷優(yōu)化是推動(dòng)其更新?lián)Q代及時(shí)效類型的主要因素之一。

按照來(lái)源和結(jié)構(gòu),胰島素制劑可分為動(dòng)物源性胰島素(第一代)、重組人胰島素(第二代)和胰島素類似物(第三代)。大量臨床試驗(yàn)證明,第三代胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性方面均優(yōu)于人胰島素。而且,胰島素類似物還給患者的生活帶來(lái)更大的便利性和靈活性,這也就進(jìn)一步提高了患者對(duì)治療的依從性。

北京協(xié)和醫(yī)院的趙維綱教授表示:“與第二代重組人胰島素制劑相比,第三代胰島素類似物在療效和安全性方面進(jìn)一步得到提升。具體體現(xiàn)在胰島素類似物能夠更好地模擬人體生理降糖模式,更貼合人體生理需要,血糖控制達(dá)標(biāo)率提高,引起低血糖等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低。此外,胰島素類似物還具有注射時(shí)間更靈活、更方便等優(yōu)點(diǎn)。”

臨床使用上,不同作用時(shí)效類型的胰島素制劑各具特點(diǎn)(見(jiàn)表一),對(duì)于胰島素等生物制劑,由于藥品制劑的差異也可能會(huì)導(dǎo)致藥品在體內(nèi)的生物學(xué)活性和免疫化學(xué)特性等的不同,藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)曲線是評(píng)估胰島素作用的基礎(chǔ),醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況,采用不同作用時(shí)效類型的胰島素制定最佳治療方案。

胰島素的臨床替代

自上個(gè)世紀(jì)90年代,我國(guó)已開(kāi)始仿制生產(chǎn)人胰島素制劑。近年來(lái),隨著部分原研胰島素類似物專利到期,很多廠家開(kāi)始仿制生產(chǎn)原研胰島素類似物制劑,并陸續(xù)上市。目前,我國(guó)上市的非原研胰島素制劑都是按照2007年的《藥品注冊(cè)管理辦法》中第15類“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”上市的,并未按照生物類似藥的要求申報(bào)審批,制劑間的臨床替代引發(fā)關(guān)注。

本部分中的“替代”指胰島素生物制品和相同通用名不同廠家品牌產(chǎn)品之間的替代(品內(nèi)替代),不同通用名胰島素間理論上不是“替代”,為便于闡述,本部分也一并討論(品間替代)。

圖:品內(nèi)和品間替代,替代性基于相似性

2.1  同一通用名之間的替代(品內(nèi)替代)

a.原研和生物類似藥的替代:相似不相同

目前,中國(guó)并沒(méi)有胰島素生物類似藥上市。對(duì)于胰島素生物類似藥的開(kāi)發(fā)。由于胰島素作為治療型生物制品,與化學(xué)藥相比,具有相對(duì)分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的特點(diǎn),其臨床有效性、安全性在很大程度上會(huì)受到基因構(gòu)建、蛋白修飾、生產(chǎn)工藝等復(fù)雜因素的影響。

現(xiàn)代工藝下的胰島素生產(chǎn)經(jīng)歷建庫(kù),細(xì)胞擴(kuò)增和發(fā)酵、分離、純化等多個(gè)步驟和工序。生物類似藥企業(yè)一般無(wú)法獲得原研藥的核心技術(shù)、關(guān)鍵控制點(diǎn)和生產(chǎn)工藝的完整信息,比如重組制品的種子細(xì)胞和培養(yǎng)條件。與原研不同的種子細(xì)胞和生產(chǎn)工藝,意味著胰島素生物類似藥與原研胰島素產(chǎn)品將不完全相同。

同時(shí),胰島素多需要給藥系統(tǒng)(如胰島素注射筆,泵等)。由于患者可能使用不同的給藥系統(tǒng),因此一般認(rèn)為,生物類似藥的給藥系統(tǒng),PK/PD與參比藥也應(yīng)高度相似3。

b. 原研和非可比生物制品的替代:相似性需要科學(xué)依據(jù)

目前我國(guó)上市的國(guó)產(chǎn)胰島素都是按照“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品(15類)”批準(zhǔn)的,無(wú)法證明其與原研產(chǎn)品的相似性。

因此,筆者認(rèn)為,按此批準(zhǔn)的非原研胰島素產(chǎn)品,只能視為“在原研品上市后申報(bào)的同類產(chǎn)品”,或“非可比的生物制品”。

2.2  不同通用名間的替代(品間替代)

藥品通用名稱是通過(guò)一個(gè)唯一的、全球通用的、為公眾所屬的名稱,也即非專利名稱,對(duì)一種藥用物質(zhì)或活性成分的識(shí)別4。也就是,不同通用名代表了不同的藥用物質(zhì)和活性成分。

不同通用名的胰島素作用特點(diǎn)不同。

· 不同通用名的胰島素如果分屬于不同代次,那么不同代次胰島素安全有效性不同,比如一代胰島素不良反應(yīng)重,而三代更加安全方便。(如表一)

· 不同通用名的胰島素如果分屬于不同時(shí)效類型,則PK/PD不同,如短效速效起效快,適合控制餐后血糖,而中長(zhǎng)效胰島素作用時(shí)間長(zhǎng),但對(duì)餐后血糖控制差。(如表一)

· 不同通用名的胰島素即使是同一個(gè)代次,同一時(shí)效類型的胰島素,其起效時(shí)間,達(dá)峰時(shí)間和作用的持續(xù)時(shí)間都不完全相同。例如,門冬,賴脯和谷賴胰島素都屬于三代胰島素中的速效胰島素類似物,而他們的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間和持續(xù)時(shí)間不完全相同。不同比例預(yù)混胰島素的血清胰島素峰值水平不同,藥代動(dòng)力學(xué)曲線也顯著不同(如圖二)。

圖:常用胰島素及其作用

（來(lái)源：中國(guó)2型糖尿病防治指南（2021年4月發(fā)布版））

雖然不同通用名的胰島素適應(yīng)癥相同,但不同廠家品牌的胰島素產(chǎn)品對(duì)特殊患者的適用條件各不相同,說(shuō)明書(shū)中對(duì)特殊患者的安全性和有效性均做說(shuō)明,如兒童、孕婦等,見(jiàn)表二。

2.3  替代需嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)控

國(guó)內(nèi)所有在售的胰島素說(shuō)明書(shū)上都提及,不同品牌、廠家之間的胰島素轉(zhuǎn)換使用,需要嚴(yán)格的醫(yī)療監(jiān)測(cè)(見(jiàn)表三),應(yīng)嚴(yán)格按照換藥提示進(jìn)行,如嚴(yán)格的醫(yī)療監(jiān)控,必要的劑量調(diào)整等,謹(jǐn)慎替換。

2.4 醫(yī)生選擇權(quán)和患者知情權(quán)

醫(yī)生和患者在治療方案的決策過(guò)程中應(yīng)起到核心作用,醫(yī)生治療方案的選擇必須首先根據(jù)臨床需要進(jìn)行判斷;處方醫(yī)生應(yīng)與患者協(xié)商,做出決定。國(guó)外調(diào)查顯示,一半以上的醫(yī)生認(rèn)為非醫(yī)療原因替換影響安全有效性5,患者也存在多方面擔(dān)心6,在此情況下可能影響患者治療。國(guó)內(nèi)也有調(diào)研顯示,約有1/4的糖尿病患者不愿被迫替代胰島素,最主要原因?yàn)閾?dān)心降糖效果7。

所以筆者認(rèn)為,臨床替換需要考慮糖尿病患者的具體治療情況、患者依從性和特殊性帶來(lái)的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn);基于臨床治療需要,給予臨床醫(yī)師選擇權(quán)和患者知情權(quán);換藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)在說(shuō)明書(shū)或標(biāo)簽上有明確警示。如果在臨床替換期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件,可能影響治療效果,引發(fā)患者不滿和醫(yī)療糾紛等波動(dòng)。

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)

針對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中國(guó)近幾年陸續(xù)出臺(tái)了政策法規(guī),加強(qiáng)產(chǎn)品安全監(jiān)管,全面提升藥品質(zhì)量,保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控。

胰島素在其臨床應(yīng)用中,免疫原性一直是重點(diǎn)評(píng)估的一項(xiàng)。如果患者機(jī)體對(duì)胰島素出現(xiàn)免疫不耐受而產(chǎn)生胰島素抗體,輕則可能導(dǎo)致療效降低或喪失,重則將導(dǎo)致不可預(yù)知的低血糖發(fā)生,甚或出現(xiàn)局部、全身性超敏反應(yīng),嚴(yán)重危害患者安全。

趙維綱教授表示:“國(guó)外已有非原研胰島素因無(wú)法提供免疫原性數(shù)據(jù)而上市受阻的先例。”盡管有專家認(rèn)為 “對(duì)于胰島素的不良反應(yīng)不必過(guò)度擔(dān)憂,整體來(lái)看嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率并不高”,但是,建立關(guān)于胰島素的合理的上市后安全性評(píng)價(jià)系統(tǒng)是業(yè)內(nèi)專家的共識(shí)。

總結(jié)

胰島素的治療窗口狹窄,需要精確的劑量以確保療效和安全之間達(dá)到最佳平衡。

由于目前我國(guó)胰島素生物制品,尚未有按照生物類似藥路徑批準(zhǔn)上市的非原研產(chǎn)品,因此筆者認(rèn)為,其臨床替代應(yīng)基于科學(xué)、循證的原則進(jìn)行合理選用,結(jié)合患者個(gè)體化需求,由醫(yī)師針對(duì)患者的具體情況決定治療方案。（本文轉(zhuǎn)自研發(fā)客）

資料來(lái)源:

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American Diabetes Association., Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care, 2020. 43(Supplement 1): p. S1-S224

Docket No. FDA-2019-N-1132, Public Hearing - The Future of Insulin Biosimilars: Increasing Access and Facilitating the Efficient Development of Biosimilar and Interchangeable Insulin Products

中國(guó)藥典2020,三部,生物制品通用名稱命名原則

A. Teeple, L.A. Ellis, L. Huff, C. Reynolds, S. Ginsburg, L. Howard, D. Walls and J. R. Curtis,Physician attitudes about non-medical switching to biosimilars: results from an online physician survey in the United States,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION,2019, VOL. 35, NO. 4, 611–617.

A. Teeple, S. Ginsburg, L. Howard, L. Huff, C. Reynolds, D. Walls, L.A. Ellis and J. R. Curtis,Patient attitudes about non-medical switching to biosimilars: results from an online patient survey in the United States,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION,2019, VOL. 35, NO. 4, 603–609.

胰島素患者研究報(bào)告,2020年10月益普索