4月16日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布2019年《藥物警戒快訊第1期（總第189期）》、《藥物警戒快訊第2期（總第190期）》、《藥物警戒快訊第3期（總第191期）》，文中分別警示了一些藥物藥物服用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

主要內(nèi)容如下：

加拿大警示拉莫三嗪噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部近期發(fā)布安全性信息稱(chēng)，已評(píng)估了懷疑與使用拉莫三嗪相關(guān)的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）的國(guó)外病例報(bào)告。HLH是一種罕見(jiàn)、威脅生命的血液系統(tǒng)疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致病理性炎癥的發(fā)生，即有缺陷的細(xì)胞毒細(xì)胞與未受控制而增殖與激活的巨噬細(xì)胞共同作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常和細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致組織和器官的損傷。HLH臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝腫大、脾腫大、淋巴結(jié)病變和血細(xì)胞減少等，這些臨床癥狀和體征是非特異性的，且與一些其他疾病臨床表現(xiàn)易重疊，因此該疾病診斷經(jīng)常被延誤。此外，HLH也可與其他嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)例如嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及全身癥狀想混淆。HLH通?？梢詮牟±硇匝装Y的嚴(yán)重程度上與其他內(nèi)源性免疫系統(tǒng)疾病相區(qū)分，臨床上有2種類(lèi)型HLH：遺傳型和獲得型。遺傳型HLH通常在兒童幼年時(shí)期即可診斷，并常伴有一個(gè)發(fā)揮主要作用的遺傳性病因；獲得型HLH可在任何年齡發(fā)病，并繼發(fā)于感染、自身免疫病和惡性腫瘤。

拉莫三嗪是一種苯基三嗪類(lèi)抗癲癇藥。該類(lèi)藥品被認(rèn)為可通過(guò)阻斷電壓敏感性鈉離子通道從而穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，進(jìn)而抑制在癲癇發(fā)病和疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪臨床上用于在合并使用抗癲癇藥停藥后的單藥治療和常規(guī)治療控制不滿意患者的輔助癲癇治療，該藥也被用于與林-戈綜合征相關(guān)癲癇發(fā)作的輔助治療。拉莫三嗪自1995年12月31日在加拿大上市。在過(guò)去5年內(nèi)每年在加拿大約有100萬(wàn)拉莫三嗪的處方被開(kāi)具。拉莫三嗪導(dǎo)致的HLH被認(rèn)為是嚴(yán)重不良反應(yīng)且伴有一系列遲發(fā)的癥狀（大約服藥后1-4周）。未經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療的患者生存率估計(jì)小于10%。鑒于HLH的快速進(jìn)展和嚴(yán)重性，早期診斷和治療對(duì)患者的生存非常關(guān)鍵。

從1994年12月至2017年9月，8例在兒童或成人患者上確定或懷疑與拉莫三嗪相關(guān)的HLH報(bào)告被國(guó)際上其他國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)和科學(xué)文獻(xiàn)確認(rèn)。截至2018年6月30日，未發(fā)現(xiàn)來(lái)自加拿大的HLH病例報(bào)告。所有的國(guó)外病例報(bào)告均為嚴(yán)重報(bào)告且需要住院。在7例報(bào)告中，患者通過(guò)對(duì)HLH的治療及停止服用拉莫三嗪后癥狀得到改善；另外1例報(bào)告患者死亡。所有患者骨髓活檢結(jié)果均為陽(yáng)性并伴有嗜紅細(xì)胞現(xiàn)象，且所有病例均與拉莫三嗪使用有合理的時(shí)間相關(guān)性。盡管被確認(rèn)的HLH報(bào)告數(shù)量到目前為止很少，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)意識(shí)到該潛在風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)，加拿大上市的拉莫三嗪產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的警告和注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)項(xiàng)（上市后藥品不良反應(yīng)）和消費(fèi)者信息項(xiàng)已更新納入關(guān)于HLH風(fēng)險(xiǎn)信息。

來(lái)自加拿大拉莫三嗪產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息：

●HLH在因不同適應(yīng)癥而服用拉莫三嗪的兒童和成人患者中發(fā)病，大約在服用拉莫三嗪1-4周后發(fā)病。

●HLH是威脅生命的免疫系統(tǒng)病理性過(guò)度激活的疾病，臨床表現(xiàn)為以全身性過(guò)度炎癥為代表的癥狀和體征，如果不及時(shí)診斷和治療，罹患該疾病的患者死亡率較高。

●HLH臨床通常表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、皮疹、淋巴結(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血細(xì)胞減少、血清鐵蛋白增高、肝腎功能檢查結(jié)果異常及凝血異常等。

●出現(xiàn)以上癥狀和體征的患者應(yīng)立即就醫(yī)進(jìn)行評(píng)估，且HLH的診斷應(yīng)當(dāng)納入考慮。在另一種病因被確認(rèn)之前，患者應(yīng)停止服用拉莫三嗪。

●不應(yīng)超過(guò)拉莫三嗪的推薦起始劑量和接下的推薦遞增劑量。

加拿大衛(wèi)生部鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員及時(shí)上報(bào)疑似或確認(rèn)的與拉莫三嗪相關(guān)的HLH報(bào)告。包含給藥劑量、起始治療和中止治療日期，合并治療情況及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的HLH報(bào)告信息將促進(jìn)對(duì)該潛在風(fēng)險(xiǎn)性問(wèn)題的更全面評(píng)估。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

美國(guó)警示氟喹諾酮抗生素的主動(dòng)脈瘤破裂或夾層風(fēng)險(xiǎn)

2018年12月20日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）評(píng)估發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮抗生素能增加罕見(jiàn)且嚴(yán)重的主動(dòng)脈瘤破裂或夾層風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。主動(dòng)脈瘤破裂或主動(dòng)脈撕裂（也稱(chēng)主動(dòng)脈壁夾層），可導(dǎo)致出血危險(xiǎn)甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹諾酮抗生素可發(fā)生此風(fēng)險(xiǎn)。

氟喹諾酮抗生素批準(zhǔn)用于治療某些細(xì)菌感染，并已上市使用了30余年。氟喹諾酮抗生素通過(guò)殺菌或抑制致病菌生長(zhǎng)發(fā)揮療效，如果不進(jìn)行治療，一些感染可能擴(kuò)散并導(dǎo)致嚴(yán)重健康問(wèn)題。和其他抗生素一樣，氟喹諾酮不用于治療病毒感染，如感冒、流感或健康人群的支氣管炎。氟喹諾酮抗生素用于治療氟喹諾酮敏感菌的感染時(shí)，其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，如肺炎或腹腔感染。氟喹諾酮抗生素常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、頭痛、頭暈、頭昏眼花或失眠。

FDA檢索了其不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)的病例報(bào)告并評(píng)估了4項(xiàng)流行病學(xué)研究，以審查使用氟喹諾酮抗生素和主動(dòng)脈瘤和夾層風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。以上數(shù)據(jù)表明主動(dòng)脈瘤或夾層形成的風(fēng)險(xiǎn)升高與使用氟喹諾酮相關(guān)。但評(píng)估的4項(xiàng)流行病學(xué)研究不能確定此風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制，主動(dòng)脈瘤的背景風(fēng)險(xiǎn)在不同人群中也有差異。多項(xiàng)研究均顯示，與普通人群相比，使用氟喹諾酮患者主動(dòng)脈瘤破裂和夾層風(fēng)險(xiǎn)約為2倍，基于以上評(píng)估及研究結(jié)果，F(xiàn)DA決定發(fā)布警示信息以提醒醫(yī)務(wù)人員和患者：除非沒(méi)有其他治療選擇，氟喹諾酮不應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，例如有動(dòng)脈或其他血管阻塞病史或血管瘤（異常隆起）、高血壓、某些涉及血管變化的遺傳性疾病以及老年患者。FDA要求所有氟喹諾酮抗生素的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和患者用藥指南中增加此風(fēng)險(xiǎn)的新的警告信息。

針對(duì)醫(yī)務(wù)人員信息：

應(yīng)避免給患有動(dòng)脈瘤或有動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)的患者處方氟喹諾酮抗生素，如外周動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病、高血壓、某些遺傳疾病（如馬凡綜合征和埃勒斯-丹洛斯綜合征）以及老年患者；只有在沒(méi)有其他治療選擇時(shí)，才能給這些患者處方氟喹諾酮抗生素。勸告患者改變生活方式，這樣可以幫助降低主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，包括戒煙、健康飲食、控制相關(guān)疾病如高血壓和高膽固醇癥。對(duì)動(dòng)脈瘤患者進(jìn)行主動(dòng)脈瘤的常規(guī)檢查和治療可以幫助預(yù)防瘤的生長(zhǎng)和破裂。勸告診斷有動(dòng)脈瘤患者如果發(fā)生了主動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)的任何體征或癥狀立即就醫(yī)，癥狀包括：胃部區(qū)域有跳動(dòng)感，后背或胃部區(qū)域的深部疼痛，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天的胃部區(qū)域持續(xù)絞痛，下巴、頸部、背部或胸部疼痛，咳嗽或聲音嘶啞，呼吸急促、呼吸或吞咽困難等。

針對(duì)患者信息：

如果出現(xiàn)了胃部、胸部或背部突發(fā)的嚴(yán)重且持續(xù)疼痛應(yīng)立即就醫(yī)。應(yīng)意識(shí)到主動(dòng)脈瘤一般不會(huì)有癥狀直到瘤變大或破裂，因此如果使用氟喹諾酮抗生素出現(xiàn)任何不常見(jiàn)的副作用應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)務(wù)人員。在開(kāi)始抗生素治療之前，如果有動(dòng)脈瘤、阻塞或硬化、高血壓、或某些遺傳疾病如馬凡綜合征或埃勒斯-丹洛斯綜合征應(yīng)告知醫(yī)生。如果已經(jīng)在使用氟喹諾酮抗生素抗感染，在咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

歐盟因致殘和潛在持續(xù)性副作用暫?；蛳拗凄Z酮和氟喹諾酮抗生素使用

2018年11月16日，歐洲藥品管理局（EMA）評(píng)估了喹諾酮和氟喹諾酮抗生素嚴(yán)重的、致殘性的和潛在持續(xù)性副作用，此次評(píng)估包括口服制劑、注射劑和吸入劑。本次評(píng)估吸納了EMA于2018年6月召開(kāi)的關(guān)于氟喹諾酮和喹諾酮抗生素聽(tīng)證會(huì)上患者、醫(yī)務(wù)人員以及學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)。EMA的人用藥品委員會(huì)（CHMP）采納了藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）的建議，決定含西諾沙星、氟甲喹、萘啶酸和吡哌酸的藥品應(yīng)暫停上市。

CHMP確認(rèn)應(yīng)對(duì)其他保留的氟喹諾酮抗生素限制使用。此外，給醫(yī)務(wù)人員的處方信息以及給患者的信息增加對(duì)致殘的和潛在持續(xù)性副作用的描述，并建議患者使用氟喹諾酮后一旦發(fā)生肌肉、肌腱或關(guān)節(jié)以及神經(jīng)系統(tǒng)的副作用時(shí)立即停藥。限制氟喹諾酮抗生素的使用意味著不應(yīng)再用于以下情況：

●治療那些可能不治療也會(huì)好轉(zhuǎn)或不嚴(yán)重的感染（如喉部感染）；

●治療非細(xì)菌性感染，例如非細(xì)菌性（慢性）前列腺炎；

●預(yù)防旅行者腹瀉或復(fù)發(fā)性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；

●治療輕度或中度的細(xì)菌性感染，除外當(dāng)通常推薦用于上述感染的其他抗菌藥物不能使用時(shí)。

值得關(guān)注的是，氟喹諾酮通常應(yīng)避免在之前使用氟喹諾酮或喹諾酮抗生素發(fā)生過(guò)嚴(yán)重副作用的患者中使用。這些抗生素在老年患者、腎功能不全患者以及那些器官移植患者中慎用，因?yàn)檫@些患者發(fā)生肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高。糖皮質(zhì)激素和氟喹諾酮合并使用也增加上述風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免這些藥品的聯(lián)合使用。

CHMP的評(píng)價(jià)意見(jiàn)將遞交給歐盟委員會(huì)，歐盟委員會(huì)將簽署最終的具有法律效力的決定并在所有歐盟國(guó)家適用。歐盟成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將針對(duì)各自國(guó)家上市的喹諾酮和氟喹諾酮藥物實(shí)施這項(xiàng)決定，也會(huì)采用其他恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)管措施來(lái)促進(jìn)這些抗生素的正確使用。

給患者的建議：

●氟喹諾酮藥物（包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普魯沙星和蘆氟沙星）能導(dǎo)致長(zhǎng)期的、致殘的和潛在持續(xù)性副作用，涉及肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)。

●這些嚴(yán)重副作用包括肌腱發(fā)炎或撕裂、肌痛或無(wú)力、關(guān)節(jié)痛或腫脹、行走困難、針刺感、灼痛感、疲倦、抑郁、記憶方面的問(wèn)題、睡眠、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)的異常以及味覺(jué)和嗅覺(jué)改變。

●肌腱腫脹和損傷可能發(fā)生在氟喹諾酮治療后的2天內(nèi)，也可能發(fā)生在停藥的數(shù)月后。

●一旦發(fā)現(xiàn)以下情況請(qǐng)立即停用氟喹諾酮并及時(shí)就醫(yī)。

●當(dāng)出現(xiàn)肌腱損傷的癥狀時(shí)，如肌腱疼痛或腫脹。

●如果有疼痛、針刺感、刺痛、發(fā)癢、麻木或灼燒感、或無(wú)力特別是四肢無(wú)力。

●如果出現(xiàn)肩部以及四肢的腫脹、行走困難、感覺(jué)乏力或抑郁、記憶方面問(wèn)題或睡眠異?；蛞曈X(jué)、味覺(jué)、嗅覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)有改變，請(qǐng)咨詢醫(yī)生是否繼續(xù)治療或需要使用其他類(lèi)型的抗生素。

●如果年齡超過(guò)60歲、腎功能不全或接受過(guò)器官移植，更傾向于發(fā)生關(guān)節(jié)痛或腫脹或肌腱損傷。

●如果正在使用糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松和強(qiáng)的松龍）或需要使用糖皮質(zhì)激素治療，請(qǐng)咨詢醫(yī)生。如果同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和氟喹諾酮藥物更易發(fā)生肌腱損傷。

●如果之前使用氟喹諾酮或喹諾酮藥物發(fā)生過(guò)嚴(yán)重副作用，不應(yīng)再服用氟喹諾酮藥物，并應(yīng)立即告知醫(yī)生。

●如果服用氟喹諾酮或喹諾酮藥物過(guò)程中有任何問(wèn)題或關(guān)注，應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥師。

給醫(yī)務(wù)人員的建議：

●氟喹諾酮與長(zhǎng)期的（長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或數(shù)年）、嚴(yán)重的、致殘的和潛在且不可逆的不良反應(yīng)相關(guān)，有時(shí)會(huì)影響到多個(gè)系統(tǒng)、器官和感覺(jué)官能。

●嚴(yán)重副作用包括肌腱炎、肌腱撕裂、關(guān)節(jié)痛、四肢疼痛、步態(tài)失調(diào)以及神經(jīng)病變，包括感覺(jué)異常、抑郁、疲勞、記憶障礙、睡眠障礙和聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、味覺(jué)和嗅覺(jué)損害。

●肌腱損害（特別是跟腱，但也有其他肌腱）可發(fā)生在氟喹諾酮開(kāi)始治療的48小時(shí)內(nèi)，但損傷也可能延遲到停藥后的數(shù)月。

●老年患者、腎損害或?qū)嶓w器官移植患者以及那些使用糖皮質(zhì)激素治療的患者發(fā)生肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高。應(yīng)避免氟喹諾酮和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用。

●一旦出現(xiàn)肌腱疼痛或發(fā)炎，應(yīng)立即停用氟喹諾酮；患者如果出現(xiàn)神經(jīng)病變癥狀（如疼痛、灼燒感、刺痛、麻木或無(wú)力）應(yīng)建議其停用氟喹諾酮并咨詢醫(yī)生，以免神經(jīng)病變癥狀可能發(fā)展為不可逆狀態(tài)。

●氟喹諾酮通常不應(yīng)用于使用喹諾酮或氟喹諾酮發(fā)生過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

●當(dāng)處方氟喹諾酮時(shí)應(yīng)參考最新的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)來(lái)獲取適應(yīng)癥信息，因?yàn)檫@些藥品的適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)行了限制。

●氟喹諾酮的風(fēng)險(xiǎn)和獲益將進(jìn)行持續(xù)評(píng)估，一項(xiàng)藥品使用研究將通過(guò)調(diào)查處方行為的改變?cè)u(píng)價(jià)旨在減少氟喹諾酮不合理使用的新措施的有效性。

本次評(píng)估涵蓋的品種包括：環(huán)丙沙星、氟甲喹、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普魯沙星和蘆氟沙星（氟喹諾酮類(lèi)抗生素）和西諾沙星、萘啶酸、吡哌酸（喹諾酮類(lèi)抗生素）。

（歐盟EMA網(wǎng)站）

歐盟建議修訂安乃近說(shuō)明書(shū)限制其使用

歐洲藥品管理局（EMA）2018年12月發(fā)布信息稱(chēng)，基于一項(xiàng)對(duì)鎮(zhèn)痛藥安乃近的評(píng)估，EMA認(rèn)為在歐盟市場(chǎng)上的所有安乃近產(chǎn)品的相關(guān)信息應(yīng)該進(jìn)行統(tǒng)一，包括藥品日劑量以及妊娠期和哺乳期用藥禁忌。

安乃近是一種鎮(zhèn)痛藥，在歐盟已經(jīng)使用了數(shù)十年，目前在其19個(gè)成員國(guó)上市，劑型包括口服制劑、栓劑和注射劑，用于其他藥品無(wú)效的劇烈疼痛和發(fā)熱的治療。此次評(píng)估由歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）根據(jù)波蘭的要求開(kāi)展，由于已經(jīng)明確安乃近可偶爾引起嚴(yán)重的副作用，如對(duì)于血液的影響，波蘭對(duì)不同歐盟國(guó)家推薦安乃近使用方案存在顯著差異性這一點(diǎn)感到擔(dān)憂。

EMA評(píng)估了關(guān)于該藥品如何在人體內(nèi)分布和如何發(fā)揮作用的信息，以及對(duì)胎兒和哺乳期嬰兒影響的有限數(shù)據(jù)。根據(jù)評(píng)估提出的建議包括：對(duì)于15歲以上的患者，最大單次口服劑量為1000毫克，每日最多服用4次（最大日劑量為4000毫克）。療程應(yīng)該從最低推薦劑量開(kāi)始，且僅在有需要時(shí)增加劑量。如果是注射劑，日劑量不應(yīng)超過(guò)5000毫克。對(duì)于年齡更小的患者，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其體重給出劑量，但是有些產(chǎn)品的規(guī)格可能不適用。

雖然安乃近已經(jīng)上市近一個(gè)世紀(jì)，但關(guān)于該藥對(duì)妊娠和哺乳期影響的證據(jù)較少。對(duì)于孕早期，評(píng)估幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用該藥相關(guān)的問(wèn)題；對(duì)于懷孕前6個(gè)月來(lái)說(shuō)，單次劑量在沒(méi)有其他鎮(zhèn)痛藥可以使用的情況下是可接受的。然而，有證據(jù)表明，如果在孕期后3個(gè)月內(nèi)使用安乃近，會(huì)對(duì)胎兒腎臟和血液循環(huán)造成不良影響，因此該藥品不應(yīng)在此期間使用。作為預(yù)防措施，安乃近不應(yīng)被使用于哺乳期婦女，因嬰兒可能通過(guò)母乳獲得相對(duì)于其體重過(guò)高的劑量。

給醫(yī)務(wù)人員和患者的信息：

●EMA目前完成了一項(xiàng)關(guān)于鎮(zhèn)痛藥安乃近的評(píng)估，該藥在歐盟多個(gè)國(guó)家用于治療其他藥品無(wú)效的劇烈疼痛和發(fā)熱。

●EMA建議對(duì)安乃近說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，以確保最大日劑量建議和不用于妊娠后三個(gè)月和哺乳期的警告在歐盟保持一致。關(guān)于此建議的摘要將在EMA網(wǎng)站公布。

●歐洲委員會(huì)發(fā)布最終法律決定后，包含新建議的產(chǎn)品特征摘要（給醫(yī)務(wù)人員的信息）和給患者的藥品說(shuō)明書(shū)將在全國(guó)范圍內(nèi)獲得。

●目前患者對(duì)該藥品有任何疑問(wèn)，應(yīng)咨詢其醫(yī)生或藥師。

EMA下設(shè)的人用藥品委員會(huì)的意見(jiàn)被提交至歐洲委員會(huì)，后者將發(fā)布一個(gè)受法律約束的、對(duì)于所有歐盟成員國(guó)適用的最終決定。

（歐盟EMA網(wǎng)站）

英國(guó)警示直接抗慢性丙肝藥物在糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

2018年12月18日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示糖尿病患者使用直接抗丙型肝炎藥物有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。在糖尿病患者使用直接抗丙肝藥物治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平，特別是治療初期的3個(gè)月，必要時(shí)更換糖尿病藥物或調(diào)整劑量。如果糖尿病治療繼續(xù)使用相同劑量，由于潛在降血糖作用的增強(qiáng)，糖尿病患者可能會(huì)發(fā)生低血糖癥狀。

多項(xiàng)研究表明，一些糖尿病患者開(kāi)始直接抗丙肝藥物治療后發(fā)生了低血糖。研究顯示，與復(fù)發(fā)或無(wú)反應(yīng)的患者相比，實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）與血糖控制的改善相關(guān)。多項(xiàng)研究在治療初期的3個(gè)月期間記錄了血糖控制的這些變化。一些研究報(bào)道了在糖代謝改變時(shí)需要調(diào)整患者的糖尿病藥物，接近30%的患者需要治療方案的調(diào)整。

一項(xiàng)歐盟的評(píng)估確認(rèn)了直接抗慢性丙肝藥物治療的糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)信息已經(jīng)增加到這些藥品的產(chǎn)品特征概要以及患者信息手冊(cè)中。糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平的變化，特別在治療的最初3個(gè)月內(nèi)，必要時(shí)調(diào)整糖尿病藥物或用藥劑量。

給醫(yī)務(wù)人員的建議：

●在直接抗丙肝藥物治療過(guò)程中，丙肝病毒載量快速下降可能導(dǎo)致糖尿病患者的糖代謝增強(qiáng)，糖尿病藥物繼續(xù)給予相同劑量可能會(huì)引起低血糖癥狀。

●警惕葡萄糖耐量的變化，在直接抗丙肝藥物治療期間告知有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是治療初期的3個(gè)月，這期間病毒載量會(huì)降低，并在必要時(shí)更換糖尿病藥物或調(diào)整劑量。

●醫(yī)生對(duì)糖尿病患者開(kāi)始進(jìn)行直接抗病毒治療時(shí)，應(yīng)告知負(fù)責(zé)治療患者糖尿病的醫(yī)務(wù)人員。

●及時(shí)通過(guò)黃卡系統(tǒng)報(bào)告任何與直接抗丙肝治療相關(guān)的可疑藥品不良反應(yīng)。

直接抗慢性丙肝藥物包括：達(dá)拉他韋（Daklinza）、索磷布韋/維帕他韋（Epclusa）、來(lái)迪派韋/索磷布韋（Harvoni）、索磷布韋（Sovaldi）、來(lái)迪派韋/索磷布韋/度魯特韋（Vosevi）、達(dá)塞布韋（Exviera）、奧比他韋/帕利普韋/利托那韋（Viekirax）、glecaprevir/pibrentasvir （Maviret）及elbasvir/ grazoprevir （Zepatier）。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

英國(guó)警示氫氯噻嗪非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）2018年11月14日發(fā)布消息，警示含氫氯噻嗪類(lèi)產(chǎn)品長(zhǎng)期使用存在累積的劑量依賴(lài)性的非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)，建議服用該類(lèi)產(chǎn)品的患者定期檢查和報(bào)告任何可疑的皮膚損害或痣，限制陽(yáng)光和紫外線照射暴露時(shí)間，并采取防曬措施。

含氫氯噻嗪的藥品主要用于治療高血壓，以及與心臟病、肝病或慢性心功能不全（心力衰竭）相關(guān)的水腫。在英國(guó)，氫氯噻嗪僅與其他藥物固定劑量組合使用，估計(jì)約有28,000名患者服用含有氫氯噻嗪的藥品。

最近兩項(xiàng)丹麥全國(guó)數(shù)據(jù)來(lái)源（包括丹麥癌癥登記庫(kù)和國(guó)家處方登記庫(kù)）的藥物流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，氫氯噻嗪和非黑色素瘤皮膚癌之間存在累積的劑量依賴(lài)關(guān)系。氫氯噻嗪的已知光敏作用可能是該風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制?；诳傮w情況或累計(jì)使用分析，研究者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌（包括鱗狀細(xì)胞唇癌）風(fēng)險(xiǎn)與其他利尿劑和降壓藥存在類(lèi)似相關(guān)性，這些藥品包括芐氟噻嗪、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和呋塞米。Pedersen等的研究結(jié)果顯示，基于因果推斷，研究期間診斷出的9/100鱗狀細(xì)胞癌病例和小于1/100基底細(xì)胞癌病例可能與氫氯噻嗪的使用有關(guān)。Pottegård等研究結(jié)果顯示，研究期間發(fā)生的病例中，11/100鱗狀細(xì)胞唇癌可能與氫氯噻嗪的使用有關(guān)。

所有含氫氯噻嗪制劑的產(chǎn)品特征概要和患者使用說(shuō)明書(shū)已更新，納入并提示非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和建議的信函也已發(fā)給處方醫(yī)生和分發(fā)該類(lèi)藥品的藥劑師。

給醫(yī)務(wù)人員的建議：

●藥物流行病學(xué)研究表明，隨著氫氯噻嗪累積劑量增加，劑量依賴(lài)性非黑色素瘤皮膚癌（基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，包括鱗狀細(xì)胞唇癌）風(fēng)險(xiǎn)增加。

●告知正在服用含氫氯噻嗪藥品的患者，氫氯噻嗪可能與非黑色素瘤皮膚癌相關(guān)，特別是在長(zhǎng)期使用時(shí)，建議患者定期檢查和報(bào)告新出現(xiàn)或已變化的皮膚損害或痣。

●建議既往有皮膚癌的患者重新考慮是否使用氫氯噻嗪。

●檢查所有可疑的皮膚損害或痣（包括皮膚組織活檢的病理檢查）。

●建議患者限制日光和紫外線暴露時(shí)間，并采取恰當(dāng)?shù)姆罆翊胧瑥亩鴾p少皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

美國(guó)警告非布司他心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月21日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，警告抗痛風(fēng)藥非布司他可能增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并要求限制非布司他的使用。

FDA得出結(jié)論認(rèn)為，與另一種痛風(fēng)藥別嘌醇相比，使用非布司他會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論是基于FDA對(duì)一項(xiàng)安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果的深入評(píng)估，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用非布司他與心臟相關(guān)死亡以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。FDA已于2017年11月發(fā)布了安全性警示信息，此次是對(duì)該信息的更新。FDA正在更新藥品說(shuō)明書(shū)信息，要求增加黑框警告和新的患者用藥指南；同時(shí)FDA還將限制非布司他的使用，即僅用于使用別嘌醇治療無(wú)效或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。

FDA于2009年批準(zhǔn)非布司他（商品名Uloric）用于成人痛風(fēng)的治療。痛風(fēng)的發(fā)生是體內(nèi)尿酸積聚，并導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)急性紅腫和疼痛。非布司他通過(guò)降低血液中的尿酸水平而發(fā)揮作用。痛風(fēng)是一種慢性疾病，在美國(guó)約有830萬(wàn)成年人受到該疾病影響。治療痛風(fēng)的藥物數(shù)量有限，對(duì)這種疾病的治療需求尚未滿足。

在2009年批準(zhǔn)非布司他上市時(shí)，F(xiàn)DA就要求在處方信息中包括了一個(gè)關(guān)于非布司他治療患者可能發(fā)生心血管事件的警告和注意事項(xiàng)，并要求制造商武田制藥公司進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的上市后安全性臨床試驗(yàn)。非布司他和別嘌醇在痛風(fēng)和心血管疾病患者中的心血管安全性試驗(yàn)（CARES）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲且以心血管事件為終點(diǎn)的試驗(yàn)，在6190名使用非布司他或別嘌醇治療的痛風(fēng)患者中進(jìn)行。該臨床試驗(yàn)在美國(guó)、加拿大和墨西哥開(kāi)展，于2010年4月開(kāi)始，2017年7月結(jié)束。主要終點(diǎn)是心血管不良事件（MACE）的復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不穩(wěn)定心絞痛伴緊急血運(yùn)重建。次要終點(diǎn)包括MACE復(fù)合終點(diǎn)中的單因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，非劣效性界值為1.3。結(jié)果表明，盡管研究符合預(yù)先規(guī)定的非劣效性界值，但心血管死亡顯著增加（見(jiàn)下表）。此外，總體死亡率顯著增加，主要是受心血管死亡率增加的影響。

FDA提醒患者，如果有心臟病或中風(fēng)病史，應(yīng)告知醫(yī)生權(quán)衡使用非布司他獲益與風(fēng)險(xiǎn)。在服用非布司他期間出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳過(guò)快或不規(guī)則、身體一側(cè)麻木或虛弱、頭暈、說(shuō)話困難、突發(fā)性劇烈頭痛等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。未咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，以免痛風(fēng)癥狀?lèi)夯?。FDA提醒醫(yī)務(wù)人員，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應(yīng)告知患者注意其心血管風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)上述癥狀立即就醫(yī)。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

加拿大建議含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥禁用于18歲以下兒童和青少年

2019年2月18日，在一項(xiàng)關(guān)于含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥安全性評(píng)估之后，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告，建議加拿大18歲以下兒童和青少年不應(yīng)使用含可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮的感冒咳嗽藥。

在加拿大，3個(gè)阿片類(lèi)藥物被批準(zhǔn)用于治療感冒癥狀，包括可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮?？纱蛞脖慌鷾?zhǔn)以非處方藥的方式用于治療感冒咳嗽癥狀的低劑量配方中。

加拿大衛(wèi)生部經(jīng)過(guò)安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，支持含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥在18歲以下兒童和青少年人群中的有效性證據(jù)有限。此外，雖然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何有利證據(jù)證明含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥與兒童和青少年人群中阿片類(lèi)物質(zhì)使用障礙相關(guān)，該項(xiàng)評(píng)估確實(shí)發(fā)現(xiàn)早期使用阿片類(lèi)藥物可能是日后使用成癮性物質(zhì)的一個(gè)因素?？紤]到缺少有效性的確鑿證據(jù)和潛在的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部正采取措施通知加拿大公民關(guān)于此類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，也正在要求生產(chǎn)企業(yè)更新此類(lèi)產(chǎn)品的安全性信息，以納入加拿大衛(wèi)生部關(guān)于18歲以下兒童和青少年禁用的建議。

致家長(zhǎng)和看護(hù)者信息：

對(duì)于18歲以下兒童和青少年，向醫(yī)務(wù)人員咨詢關(guān)于含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥的替代方案。

每次要閱讀治療藥物標(biāo)簽和由藥師和其他醫(yī)務(wù)人員提供的任何安全性信息。

在加拿大兒童和青少年人群中，含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥處方的使用量過(guò)去5年內(nèi)一直在下降。在18歲以下兒童和青少年中，目前此類(lèi)產(chǎn)品使用量?jī)H占加拿大含阿片類(lèi)感冒咳嗽藥處方分發(fā)量的較小比例（4%）。

加拿大衛(wèi)生部計(jì)劃與“藥品安全和有效性網(wǎng)絡(luò)”協(xié)商，旨在研究在加拿大阿片類(lèi)藥物使用相關(guān)疾患、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及含阿片類(lèi)產(chǎn)品使用之間的關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)所有含阿片類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也要求阿片類(lèi)處方產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)提交在加拿大人群中跟蹤和監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃?？紤]到還有其他含有低劑量可待因OTC類(lèi)產(chǎn)品以及此類(lèi)產(chǎn)品潛在的導(dǎo)致濫用風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部啟動(dòng)了一項(xiàng)在兒童和青少年中使用含可待因的非處方產(chǎn)品的評(píng)估，以決定在非處方產(chǎn)品中采取類(lèi)似的管理措施是否是合適的。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

加拿大警示去鐵酮對(duì)兒童大腦和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)潛在風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月25日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示兒童使用去鐵酮存在潛在的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)。

去鐵酮（商品名：奧貝安可）在加拿大批準(zhǔn)用于去除機(jī)體內(nèi)多余鐵離子的處方藥，這些鐵離子是治療地中海貧血綜合癥（一種造血系統(tǒng)的遺傳學(xué)疾?。r(shí)由血液進(jìn)入機(jī)體中的。去鐵酮推薦用于其他去除鐵離子治療效果不充分時(shí)。去鐵酮2016年7月在加拿大上市，僅可通過(guò)名為Ferriprox Assist的限制分發(fā)項(xiàng)目獲得。

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了兒童使用推薦劑量去鐵酮的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)（如行走困難、運(yùn)動(dòng)失調(diào)）潛在風(fēng)險(xiǎn)。此次評(píng)估是由2例文獻(xiàn)中報(bào)告引發(fā)的，這2篇報(bào)告報(bào)道了兒童服用去鐵酮的這一風(fēng)險(xiǎn)。目前去鐵酮的產(chǎn)品安全性信息已警示發(fā)現(xiàn)2例兒童在使用2.5倍推薦劑量的去鐵酮治療時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。

在評(píng)估過(guò)程中，加拿大衛(wèi)生部尚未收到與兒童使用去鐵酮相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的加拿大病例。安全性評(píng)估發(fā)現(xiàn)2例兒童使用推薦劑量去鐵酮神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的全球病例：1例病例使用去鐵酮與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)存在相關(guān)性。另1例病例使用去鐵酮可能與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，但存在其他影響因素，如治療情況、其他神經(jīng)性或藥物情況，這些因素也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。2017年歐洲藥品管理局（EMA）得出結(jié)論，兒童暴露在推薦劑量去鐵酮時(shí)，存在神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)，并將此風(fēng)險(xiǎn)納入去鐵酮的產(chǎn)品安全性信息中，但此風(fēng)險(xiǎn)未納入美國(guó)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中。

加拿大衛(wèi)生部評(píng)估后認(rèn)為，兒童使用去鐵酮，不僅如產(chǎn)品安全性信息中提示的在高劑量下存在神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)，在推薦劑量下也可能與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)存在關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部將通知生產(chǎn)企業(yè)更新去鐵酮安全性信息中的警示語(yǔ)，用以警示使用推薦劑量去鐵酮也監(jiān)測(cè)到兒童神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)病例。

（加拿大health Canada 網(wǎng)站）

英國(guó)警示卡比馬唑先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月18日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示與使用卡比馬唑相關(guān)的先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)，并提醒育齡患者嚴(yán)格避孕。

卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)，包括甲狀腺切除術(shù)的準(zhǔn)備和放射性碘治療前后的輔助治療。在英國(guó)，通過(guò)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系的全科醫(yī)生開(kāi)具的卡比馬唑處方量每月約有4.5-5萬(wàn)個(gè)?？ū锐R唑是一種前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑，甲硫咪唑通過(guò)阻止甲狀腺激素產(chǎn)生而發(fā)揮抗甲狀腺作用。甲硫咪唑未在英國(guó)上市。

孕婦采用適當(dāng)?shù)募谞钕俟δ芸哼M(jìn)治療可以預(yù)防嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥。卡比馬唑可以透過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒造成傷害。歐盟對(duì)流行病學(xué)研究和病例報(bào)告的審查得出結(jié)論，有證據(jù)表明卡比馬唑與先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是在妊娠頭三個(gè)月和高劑量用藥時(shí)（每天服用卡比咪唑15毫克及以上）。報(bào)告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全（部分皮膚缺失，通常局限于頭部）、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、腹壁和胃腸道缺陷（臍疝、食道閉鎖、臍腸系膜導(dǎo)管異常）和室間隔缺損。

MHRA建議，育齡婦女在使用卡比馬唑治療期間應(yīng)使用有效的避孕方法。藥品說(shuō)明書(shū)要求患者在認(rèn)為自己可能懷孕或計(jì)劃懷孕時(shí)，立即通知醫(yī)生。懷孕期間卡比馬唑只能在臨床上有指征的情況下使用，患者必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且只能在最低有效劑量下使用，無(wú)需額外服用甲狀腺激素?？ū锐R唑在以下情況下可以在孕期使用：在懷孕前不能對(duì)潛在疾病進(jìn)行針對(duì)性治療（如甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療），以及懷孕期間新發(fā)疾病或疾病復(fù)發(fā)的情況。如果懷孕期間使用卡比馬唑，建議密切監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦、胎兒和新生兒。

（MHRA網(wǎng)站）

英國(guó)警告卡比馬唑急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

2019年2月18日英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示與卡比馬唑相關(guān)的急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，并警示患者如果在使用卡比唑治療期間發(fā)生急性胰腺炎，應(yīng)立即永久停止該藥的治療。

卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)，包括甲狀腺切除術(shù)的準(zhǔn)備和放射性碘治療前后的輔助治療。通過(guò)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系的全科醫(yī)生開(kāi)具的卡比馬唑處方每月約有4.5-5萬(wàn)個(gè)?？ū冗溥蚴且环N前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑。甲硫咪唑通過(guò)阻止甲狀腺激素產(chǎn)生而發(fā)揮抗甲狀腺作用，未在英國(guó)上市。

歐盟的一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)與使用含卡比馬唑和甲硫咪唑產(chǎn)品相關(guān)的急性胰腺炎的上市后報(bào)告。在英國(guó)，55年來(lái)沒(méi)有收到與卡比馬唑治療相關(guān)的急性胰腺炎黃卡報(bào)告，但是在其他國(guó)家收到了少量報(bào)告。雖然目前對(duì)急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制并不十分了解，但患者再次暴露于卡比馬唑后會(huì)導(dǎo)致急性胰腺炎復(fù)發(fā)，且發(fā)病時(shí)間縮短，表明了該藥導(dǎo)致急性胰腺炎可能是一種免疫機(jī)制。

MHRA建議，患者治療期間發(fā)生急性胰腺炎必須立即停用卡比馬唑，并在評(píng)估患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上選擇替代療法。對(duì)于以前使用過(guò)卡比馬唑或甲硫咪唑并發(fā)生急性胰腺炎的患者，必須避免再次暴露于卡比馬唑，因?yàn)樵俅问褂迷撍幙赡軐?dǎo)致危及生命的急性胰腺炎復(fù)發(fā)，且發(fā)病時(shí)間縮短。含有卡比馬唑的產(chǎn)品信息正在更新，以包括急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

（MHRA網(wǎng)站）

歐盟和美國(guó)不建議軟組織肉瘤新患者啟用奧拉單抗治療

2019年1月23日和24日，歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）網(wǎng)站先后發(fā)布信息，不建議軟組織肉瘤（STS）新患者啟用奧拉單抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）治療。

EMA和FDA網(wǎng)站信息指出，Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ANNOUNCE研究）的初步結(jié)果顯示，奧拉單抗不能有效延長(zhǎng)STS患者的總生存期（OS），奧拉單抗的臨床獲益未得到確證，因此不建議新患者啟用奧拉單抗治療。對(duì)于目前正在使用奧拉單抗的患者，EMA建議如果患者從當(dāng)前治療中有所獲益，醫(yī)生可以考慮繼續(xù)現(xiàn)有治療；美國(guó)FDA則建議患者就是否繼續(xù)使用奧拉單抗咨詢醫(yī)生。

2016年10月19日，美國(guó)FDA通過(guò)加速審評(píng)，批準(zhǔn)奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用于不能通過(guò)放射治療和手術(shù)治愈、但組織學(xué)分型適宜使用蒽環(huán)類(lèi)藥物的STS。同年11月9日，EMA有條件批準(zhǔn)奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用于不能手術(shù)切除和放射治療、既往未接受過(guò)多柔比星治療的晚期STS。上述審評(píng)結(jié)論的主要支持性證據(jù)是一項(xiàng)納入133名患者的隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥組的中位OS為26.5個(gè)月（95% CI：20.9，31.7），多柔比星單獨(dú)用藥組的中位OS為14.7個(gè)月（95% CI：9.2，17.1），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)樣本量有限，美國(guó)FDA和歐盟EMA均要求企業(yè)開(kāi)展更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以確證和進(jìn)一步澄清奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合療法對(duì)STS的臨床獲益。

ANNOUNCE研究是奧拉單抗生產(chǎn)企業(yè)（美國(guó)禮來(lái)）為進(jìn)一步確證該藥品的有效性和安全性而開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)研究已于近期完成，生產(chǎn)企業(yè)尚未披露全部結(jié)果。根據(jù)目前公布的初步數(shù)據(jù)，ANNOUNCE研究在總研究人群（HR：1.05；奧拉單抗+多柔比星組中位OS20.4個(gè)月、安慰劑+多柔比星組中位OS19.7個(gè)月）和平滑肌肉瘤亞組（HR：0.95；奧拉單抗+多柔比星組中位OS21.6個(gè)月、安慰劑+多柔比星組中位OS21.9個(gè)月）中均未達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。此外，在總研究人群中，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥組未顯示出無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的獲益（HR：1.23；奧拉單抗+多柔比星組中位PFS5.4個(gè)月，安慰劑+多柔比星組中位PFS6.8個(gè)月），PFS是ANNOUNCE研究的次要終點(diǎn)之一。

EMA指出，ANNOUNCE研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的奧拉單抗安全性問(wèn)題，兩組的安全性可比。美國(guó)FDA信息顯示，Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)（≥20%）的不良反應(yīng)包括：惡心、疲勞、中性粒細(xì)胞減少、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、脫發(fā)、嘔吐、腹瀉、食欲減退、腹痛、神經(jīng)病變以及頭痛，13%接受奧拉單抗治療的患者出現(xiàn)了輸液相關(guān)反應(yīng)。

歐盟范圍內(nèi)約有1000余名患者正在接受奧拉單抗治療，EMA將向可能處方奧拉單抗的醫(yī)務(wù)人員發(fā)送信函，告知當(dāng)前研究結(jié)果和治療建議。美國(guó)FDA正在評(píng)估數(shù)據(jù)，并與生產(chǎn)企業(yè)共同研究適宜的后續(xù)措施。

（歐盟EMA網(wǎng)站、美國(guó)FDA網(wǎng)站）

歐盟通報(bào)ω-3脂肪酸類(lèi)藥品在預(yù)防心臟病方面無(wú)效

歐洲藥品管理局（EMA）2018年12月14日發(fā)布消息，通報(bào)ω-3脂肪酸類(lèi)藥品對(duì)于預(yù)防心臟病發(fā)作患者的心臟和血管方面的問(wèn)題無(wú)效。該結(jié)論是基于多年累積數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，意味著這類(lèi)藥品將不再被批準(zhǔn)用于此類(lèi)用途。

ω-3脂肪酸類(lèi)藥品含有魚(yú)油中常見(jiàn)的脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），屬于口服用藥。自2000年以來(lái)，ω-3脂肪酸類(lèi)藥品在幾個(gè)歐盟國(guó)家批準(zhǔn)與其他藥品聯(lián)合用于預(yù)防心臟疾病發(fā)作后的心臟和血管方面問(wèn)題，劑量為每天1g。早期數(shù)據(jù)顯示了該類(lèi)藥品在減少心臟和血管疾病方面有一定獲益，盡管這些獲益比較有限。然而進(jìn)一步累積的數(shù)據(jù)尚未證實(shí)該類(lèi)藥品這方面的獲益。

雖然沒(méi)有新的安全性問(wèn)題，但EMA人類(lèi)藥品委員會(huì)（CHMP）得出結(jié)論，目前這類(lèi)藥品在預(yù)防心臟病或中風(fēng)復(fù)發(fā)的獲益風(fēng)險(xiǎn)是負(fù)面的。

當(dāng)然，這些藥品仍可用于降低某些類(lèi)型血脂（甘油三酯）的水平。

給患者的建議

●最新數(shù)據(jù)顯示，ω-3脂肪酸類(lèi)藥品無(wú)法有效預(yù)防心臟病發(fā)作患者心臟和血管方面的問(wèn)題。

●預(yù)防心臟病發(fā)作后復(fù)發(fā)問(wèn)題有可替代治療方案。

●如果正在使用ω-3脂肪酸類(lèi)藥品降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以尋求醫(yī)生的幫助，選擇最佳的替代治療方案。

●ω-3脂肪酸類(lèi)藥品仍可用于降低某些類(lèi)型血脂（甘油三酯）的水平。

●使用ω-3脂肪酸類(lèi)藥品目前沒(méi)有新的安全問(wèn)題。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

●ω-3脂肪酸類(lèi)藥品將不再用于心肌梗塞后心臟和血管疾病方面的二級(jí)預(yù)防。

●上述結(jié)論是基于對(duì)該適應(yīng)癥中ω-3脂肪酸類(lèi)藥品療效的所有可用數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)得出的。

●該評(píng)價(jià)深入分析了1999年開(kāi)展的、支持該類(lèi)藥品初始授權(quán)的、名為“GISSI Prevenzione”的開(kāi)放性研究結(jié)果，以及回顧性隊(duì)列研究，和最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、薈萃分析的結(jié)果。

●該評(píng)價(jià)結(jié)論顯示，盡管在最初的 “GISSI Prevenzione” 開(kāi)放性研究中發(fā)現(xiàn)該類(lèi)藥品對(duì)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有一定作用，但在最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未證實(shí)這種效果。

●本評(píng)價(jià)不影響ω-3脂肪酸類(lèi)藥品用于治療高甘油三酯血癥的用法。

（歐盟EMA網(wǎng)站）

加拿大提示臨床試驗(yàn)中利伐沙班增加經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者的全因死亡、血栓和出血事件的發(fā)生率

2018年12月20日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布信息稱(chēng)，利伐沙班用于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）患者的三期臨床試驗(yàn)（GALILEO）顯示，利伐沙班增加患者的全因死亡、血栓和出血事件的發(fā)生率?；诔醪浇Y(jié)果，該臨床試驗(yàn)已經(jīng)終止，并將開(kāi)展進(jìn)一步分析。

利伐沙班（商品名：拜瑞妥）在加拿大上市的規(guī)格有2.5mg、10mg、15mg和20mg，均為片劑，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：

●預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THR）或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的靜脈血栓形成。

●治療靜脈血栓栓塞，如深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）以及DVT、PE的復(fù)發(fā)。

●適當(dāng)?shù)挠糜诜款澔颊叩目鼓?，以預(yù)防此類(lèi)患者卒中和全身性栓塞。

利伐沙班2.5mg片劑聯(lián)合75mg-100mg阿司匹林在加拿大批準(zhǔn)用于預(yù)防卒中、心肌梗死、心源性猝死，預(yù)防伴有或不伴有外周動(dòng)脈疾病的冠狀動(dòng)脈疾病患者的急性肢體缺血和死亡。

GALILEO是隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、設(shè)陽(yáng)性對(duì)照的多中心三期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估TAVR術(shù)后的利伐沙班抗凝策略和抗血小板藥物策略的臨床效果。試驗(yàn)組給予利伐沙班10mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后利伐沙班10mg每天一次維持。對(duì)照組給予氯吡格雷75mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后單獨(dú)使用阿司匹林維持。初步有效性終點(diǎn)包括全因死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓形成、癥狀性瓣膜血栓形成。初步的安全性終點(diǎn)包括危及生命、致殘及主要出血事件。該試驗(yàn)不包括伴有房顫的患者。

2018年8月，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）獨(dú)立開(kāi)展了利伐沙班用于TAVR術(shù)后患者的三期臨床試驗(yàn)（GALILEO）的患者安全監(jiān)測(cè)。該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的初步分析顯示兩個(gè)研究組的全因死亡、血栓和主要出血事件的數(shù)值存在不均衡。利伐沙班組（826名患者）和抗凝組（818名患者）的死亡或初次血栓事件的發(fā)生率分別為11.4%和8.8%，全因死亡率分別為6.8%和3.3%，主要出血事件發(fā)生率分別為4.2%和2.4%。利伐沙班增加患者全因死亡、血栓和出血事件的發(fā)生率。DSMB建議停止該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。這些初步結(jié)果是基于部分收集的數(shù)據(jù)，一旦獲得最終研究數(shù)據(jù)，包括對(duì)已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的研究數(shù)據(jù)，將開(kāi)展最終評(píng)估。

TAVR應(yīng)用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的心臟瓣膜手術(shù)有太高風(fēng)險(xiǎn)但需要主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的患者。開(kāi)展TAVR術(shù)后的患者存在與主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)的多種臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。利伐沙班未批準(zhǔn)用于人工瓣膜置換術(shù)，包括TAVR術(shù)后患者，因此不應(yīng)該用于此類(lèi)患者。

加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)務(wù)人員

●利伐沙班未批準(zhǔn)用于人工瓣膜置換術(shù)，包括TAVR術(shù)后患者的血栓預(yù)防。利伐沙班不應(yīng)用于該類(lèi)患者。

●正在使用利伐沙班的TAVR患者，應(yīng)當(dāng)停止使用利伐沙班并轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)治療。

加拿大衛(wèi)生部提醒患者

●利伐沙班不推薦用于有人工心臟瓣膜或接受人工瓣膜置換術(shù)的患者。

●患者和看護(hù)人應(yīng)與醫(yī)務(wù)人員充分討論這則信息。

●接受利伐沙班治療的患者如有任何副反應(yīng)都應(yīng)告訴醫(yī)務(wù)人員。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

澳大利亞警示英夫利西單抗蕈樣肉芽腫和狼瘡樣綜合征風(fēng)險(xiǎn)

2018年12月18日，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布信息，提示醫(yī)務(wù)人員英夫利西單抗（商品名：類(lèi)克）的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)修訂，增加了蕈樣肉芽腫的新的安全性信息，警示使用英夫利西單抗在一些患者中可以導(dǎo)致狼瘡樣綜合征。

英夫利西單抗是一種人鼠嵌合體單克隆抗體，可以與腫瘤壞死因子α（TNF-α）結(jié)合抑制其活性。TNF-α是促炎和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，過(guò)量表達(dá)時(shí)介導(dǎo)慢性炎癥。英夫利西單抗主要用于以下疾病的治療：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（與甲氨蝶呤聯(lián)用）、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎。

蕈樣肉芽腫

TGA基于國(guó)內(nèi)3例不良事件報(bào)告發(fā)現(xiàn)的這個(gè)安全性信號(hào)，蕈樣肉芽腫（一類(lèi)皮膚T淋巴細(xì)胞瘤）與使用英夫利西單抗的比例報(bào)告比值比（PRR）偏高?；谶@些報(bào)告以及對(duì)信號(hào)的進(jìn)一步評(píng)估，TGA與正在與類(lèi)克的持證商合作將此風(fēng)險(xiǎn)納入產(chǎn)品信息的不良反應(yīng)項(xiàng)下。一旦作為原研藥的類(lèi)克說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了更新，相關(guān)仿制藥的說(shuō)明書(shū)也將要求更新以反映新的安全性信息。

蕈樣肉芽腫是一種罕見(jiàn)疾病，但卻是皮膚T淋巴細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的類(lèi)型?；颊咄ǔ０橛芯植炕驈V泛的皮膚斑塊、皮膚腫瘤和/或泛發(fā)性紅皮病，一般是非光暴露的皮膚受影響，特別是在早期，皮膚損害很像常見(jiàn)的皮膚疾病，如濕疹和銀屑病，因此診斷困難1，2。蕈樣肉芽腫病程是可變的，一些患者的疾病僅限于皮膚，而有些患者同時(shí)發(fā)生了影響淋巴結(jié)、血液或內(nèi)臟器官等皮膚以外的疾病1。

僅有皮膚癥狀的疾病早期（斑塊或斑塊?。┛梢允褂闷つw定向治療（如放射療法、紫外線療法、局部化療和局部免疫調(diào)節(jié)療法），相比疾病后期預(yù)后更好，后期基本上無(wú)法治愈3。

蕈樣肉芽腫的發(fā)病原因尚不明確，但認(rèn)為是與遺傳和表觀遺傳異常有關(guān)4。已有與TNF-α治療2，5和銀屑病2本身可能有關(guān)的報(bào)道。TGA收到的3例英夫利西單抗蕈樣肉芽腫報(bào)告發(fā)生在用于非銀屑病的治療。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)密切監(jiān)測(cè)英夫利西單抗治療患者的皮膚，如果患者出現(xiàn)損傷，如紅斑或斑塊，應(yīng)考慮診斷為蕈樣肉芽腫。

狼瘡樣綜合征

使用英夫利西單抗引起TNF-α相對(duì)缺乏是由于導(dǎo)致易感患者亞組自身免疫過(guò)程啟動(dòng)的結(jié)果，并有文獻(xiàn)證明。英夫利西單抗的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)在特殊警告和注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)項(xiàng)下已包含了狼瘡樣綜合征的信息，該不良反應(yīng)列為罕見(jiàn)。

2017年-2018年期間，TGA日常監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗相關(guān)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類(lèi)狼瘡綜合征不良事件報(bào)告數(shù)量有所增長(zhǎng)。2017年TGA收到了21例報(bào)告（20例英夫利西單抗為唯一懷疑藥），2018年至2019年9月11日期間收到15例報(bào)告（13例英夫利西單抗為唯一懷疑藥）。而2015年收到6例報(bào)告，2016年收到了9例報(bào)告。

截至2018年9月11日，TGA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（DAEN）中英夫利西單抗相關(guān)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類(lèi)狼瘡綜合征報(bào)告共114例，其中103例英夫利西單抗為唯一懷疑藥。藥源性狼瘡樣綜合征可以發(fā)展為多種全身表現(xiàn)，最常見(jiàn)的包括：發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、皮疹?；颊咄ǔ０橛嘘P(guān)節(jié)痛、肌痛、不適、發(fā)燒、皮疹和/或漿膜炎等幾種癥狀，但是藥源性狼瘡樣綜合征的患者經(jīng)常不表現(xiàn)出足夠數(shù)量的癥狀來(lái)滿足特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的判斷標(biāo)準(zhǔn)。藥源性亞急性皮膚紅斑狼瘡典型癥狀為環(huán)形或銀屑病樣、光導(dǎo)分布性皮疹6。血液學(xué)異常和更嚴(yán)重的表現(xiàn)不常見(jiàn)，如腎臟疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，盡管這些癥狀也可能伴隨狼瘡樣綜合征的發(fā)生。

如果患者使用英夫利西單抗治療后出現(xiàn)了狼瘡樣綜合征的癥狀，且抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性，應(yīng)及時(shí)停藥。

（澳大利亞TGA網(wǎng)站）

英國(guó)提示臨床試驗(yàn)中西地那非的新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓癥風(fēng)險(xiǎn)

2018年11月14日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，一項(xiàng)旨在研究西地那非治療懷孕期婦女胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的臨床試驗(yàn)（STRIDER）顯示，與安慰劑組相比，西地那非治療組出現(xiàn)了更高的新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓癥發(fā)生率和新生兒死亡率，基于以上安全性風(fēng)險(xiǎn)，該臨床試驗(yàn)被提前終止。

西地那非商品名為Revatio和Viagra。Revatio及相關(guān)仿制藥產(chǎn)品批準(zhǔn)用于成人及1-17歲兒童的肺動(dòng)脈高壓（PAH）的治療；Revatio的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中聲明：由于缺少數(shù)據(jù)Revatio不應(yīng)用于懷孕婦女，除非是在絕對(duì)必要情況下。Viagra及相關(guān)仿制藥產(chǎn)品用于男性勃起功能障礙的治療，該產(chǎn)品未批準(zhǔn)用于女性患者。

STRIDER臨床試驗(yàn)荷蘭部分

來(lái)自該項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)的臨時(shí)數(shù)據(jù)，即STRIDER荷蘭部分（西地那非用于治療預(yù)后差的早期胎兒生長(zhǎng)遲緩）研究顯示，與安慰劑組相比，西地那非治療懷孕期宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩組的新生兒有更高的持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)及新生兒死亡率。西地那非治療組的64個(gè)新生兒中，有17例持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）（發(fā)生率為27%），包括11例院內(nèi)死亡報(bào)告。在安慰劑組的58例新生兒中，有3例PPHN（發(fā)生率為5%），無(wú)院內(nèi)死亡病例報(bào)告。以上發(fā)現(xiàn)無(wú)任何利益沖突，以足月齡新生兒的生存情況作為主要終點(diǎn)事件。

STRIDER臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)由國(guó)際合作發(fā)起的5項(xiàng)獨(dú)立研究，分別在英國(guó)、愛(ài)爾蘭、荷蘭、新西蘭/澳大利亞和加拿大開(kāi)展。STRIDER臨床試驗(yàn)荷蘭部分旨在研究西地那非超適應(yīng)癥的應(yīng)用。懷孕受試者被隨機(jī)分配到西地那非仿制藥治療組或安慰劑組。在治療組中，懷孕婦女給予西地那非每次25mg每天3次，以治療嚴(yán)重的子宮內(nèi)（胎兒）生長(zhǎng)遲緩。STRIDER臨床試驗(yàn)荷蘭部分的臨時(shí)數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)尚未獲得，STRIDER聯(lián)盟的研究結(jié)果分析尚需等待。一封致醫(yī)務(wù)人員的信已發(fā)送給醫(yī)務(wù)人員以告知以上信息及西地那非不應(yīng)用于治療子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩。

STRIDER臨床試驗(yàn)英國(guó)部分

STRIDER試驗(yàn)的英國(guó)部分共有135個(gè)婦女樣本，以妊娠延長(zhǎng)1周為主要結(jié)果。該項(xiàng)研究已完成，結(jié)果已發(fā)表1。英國(guó)STRIDER研究結(jié)果顯示，西地那非治療組（17天[IQR 7-24]）延長(zhǎng)胎兒宮內(nèi)發(fā)育的中位數(shù)與安慰劑組（18天[IQR 8-28]； p=0.23）沒(méi)有差別，西地那非治療組沒(méi)有更多獲益。

在英國(guó)的STRIDER試驗(yàn)中，盡管與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著性差異，但西地那非治療組的新生兒死亡率及發(fā)病率、吸氧及肺表面活性物質(zhì)的使用率相對(duì)較高1。較小樣本量的研究得出西地那非治療組導(dǎo)致以上事件增加，會(huì)對(duì)本試驗(yàn)結(jié)果判斷有一定影響。一旦獲得STRIDER研究的所有數(shù)據(jù)，西地那非在該未批準(zhǔn)適應(yīng)癥上的效果將需要進(jìn)一步評(píng)估。

目前，西地那非在已批準(zhǔn)的用于治療肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)癥上的風(fēng)險(xiǎn)獲益仍然保持不變；如果有新數(shù)據(jù)出現(xiàn)，該適應(yīng)癥風(fēng)險(xiǎn)獲益仍需評(píng)估。

對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議

●一項(xiàng)獨(dú)立的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，西地那非用于治療懷孕早期胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩有潛在的傷害，包括新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓癥風(fēng)險(xiǎn)增加及死亡率增加。

●西地那非（Revatio 和 Viagra）目前未被批準(zhǔn)用于治療宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩。

●西地那非（Revatio）不建議在懷孕期用于肺動(dòng)脈高壓的治療，除非是在絕對(duì)必要情況下；Viagra未被批準(zhǔn)在婦女中使用。

（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

加拿大警示長(zhǎng)期使用氫氯噻嗪增加非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)

加拿大衛(wèi)生部2019年1月31日發(fā)布信息，警示長(zhǎng)期使用氫氯噻嗪會(huì)增加非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。

氫氯噻嗪在加拿大常用于治療高血壓和水腫。最近開(kāi)展的藥物流行病學(xué)研究表明，與使用氫氯噻嗪相關(guān)的非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)與該藥品存在累積的劑量依賴(lài)關(guān)系。

非黑色素瘤皮膚癌是加拿大臨床常見(jiàn)的癌癥，其中基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌這兩種類(lèi)型最多見(jiàn)。八分之一的加拿大人會(huì)發(fā)生基底細(xì)胞癌，二十分之一的加拿大人會(huì)發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌。如果早期治療，非黑色素瘤皮膚癌通?？梢灾斡?，死亡病例不常見(jiàn)。紫外線暴露、光敏制劑和免疫抑制是非黑色素瘤皮膚癌的重要危險(xiǎn)因素，淺色皮膚的人群風(fēng)險(xiǎn)更高，而氫氯噻嗪會(huì)增加皮膚對(duì)陽(yáng)光和紫外線輻射的敏感性。

加拿大衛(wèi)生部開(kāi)展了一項(xiàng)評(píng)估，采用系統(tǒng)綜述和Meta分析方法研究了氫氯噻嗪和非黑色素瘤皮膚癌之間的關(guān)聯(lián)性，并使用標(biāo)準(zhǔn)方法（GRADE方法）評(píng)估了證據(jù)的確定性。研究數(shù)據(jù)匯總結(jié)果顯示，連續(xù)幾年使用氫氯噻嗪（單獨(dú)或聯(lián)合治療）可能導(dǎo)致：

與未接受氫氯噻嗪治療的患者相比，每1000名使用該藥品治療的患者鱗狀細(xì)胞癌病例多122例（95%置信區(qū)間[CI]，112-133）（3項(xiàng)觀察性研究的Meta分析，2項(xiàng)已發(fā)表的研究和1項(xiàng)未發(fā)表的研究；確定性非常低的證據(jù)）

與未接受氫氯噻嗪治療的患者相比，每1000名使用該藥品治療的患者基底細(xì)胞癌病例多31例（95%CI，24-37）（2項(xiàng)觀察性研究的Meta分析，1篇已發(fā)表的研究和1篇未發(fā)表的研究；確定性非常低的證據(jù)）

然而，加拿大衛(wèi)生部在評(píng)估中發(fā)現(xiàn)了上述研究中存在重要的方法學(xué)局限性，如由于缺乏陽(yáng)光暴露數(shù)據(jù)和高血壓患病時(shí)長(zhǎng)的不平衡等原因引起的混淆等，導(dǎo)致上述傷害估算的確定性非常低。根據(jù)GRADE方法，確定性非常低意味著真正的效果很可能是不同的。然而，上述研究是目前最好的證據(jù)。

加拿大衛(wèi)生部根據(jù)這項(xiàng)評(píng)估得出結(jié)論，長(zhǎng)期使用氫氯噻嗪存在非黑色素瘤皮膚癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性以及該藥品在加拿大使用的廣泛性，加拿大衛(wèi)生部正在采取預(yù)防措施，與生產(chǎn)企業(yè)合作更新加拿大產(chǎn)品安全信息，以告知公眾和醫(yī)務(wù)人員這一新的潛在風(fēng)險(xiǎn)，以及服用氫氯噻嗪時(shí)要考慮的預(yù)防措施。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

●相關(guān)證據(jù)評(píng)估結(jié)果顯示，長(zhǎng)期使用氫氯噻嗪存在非黑色素瘤皮膚癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。然而由于評(píng)估涉及的研究都存在局限性，導(dǎo)致了評(píng)估結(jié)論的不確定性。氫氯噻嗪的光敏化作用可能與該風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

●應(yīng)告知正服用含氫氯噻嗪產(chǎn)品的患者非黑色素瘤皮膚癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并建議定期檢查和報(bào)告皮膚是否發(fā)生新的病變以及已有病變是否發(fā)生變化。

●建議患者采取限制日曬時(shí)間、避免陽(yáng)光照射等方法確保自身安全（例如使用SPF 30或更高的防曬霜，并用衣服和帽子遮擋）。避免使用曬黑皮膚的設(shè)備。

●對(duì)于非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)特別高（例如淺色皮膚、有皮膚癌病史或家族史、正在進(jìn)行免疫抑制治療）的患者，可考慮使用其他藥品替代。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）