當(dāng)前最熱的研發(fā)領(lǐng)域，無疑是癌癥免疫療法開發(fā)，已經(jīng)熱到沸點(diǎn)。在這個(gè)領(lǐng)域，已上市的藥物屈指可數(shù)，但已進(jìn)入臨床后期的項(xiàng)目前赴后繼。

從去年下半年開始，至今不到一年的時(shí)間，相關(guān)合作協(xié)議“井噴”出現(xiàn)。藥企們不會(huì)放過任何合作機(jī)會(huì)，不僅是小公司與大公司之間合作，大公司與大公司之間也是合作頻繁，形成復(fù)雜交錯(cuò)的“社交網(wǎng)”。

對(duì)這個(gè)令業(yè)界充滿期待、有劃時(shí)代意義的全新領(lǐng)域，藥企的態(tài)度是先做熱、做熟、做大“蛋糕”，而非其他傳統(tǒng)領(lǐng)域的廝殺競(jìng)爭(zhēng)。即便是全球制藥巨鱷也不再單兵作戰(zhàn)了，各種形式的合作都不放過，有大量合作項(xiàng)目是關(guān)于數(shù)個(gè)潛在“重磅炸彈”組合的研究，以及多種類型癌癥適應(yīng)癥的開拓。

“GEN”最近發(fā)布了癌癥免疫領(lǐng)域制藥強(qiáng)者TOP16榜單，其中業(yè)界更需要關(guān)注的是——“Pipeline Highlights”中所提及項(xiàng)目的細(xì)節(jié)。

癌癥免疫治療藥物已成為整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)最為關(guān)注的“明星”。

“到2023年，癌癥免疫治療藥物的潛在市場(chǎng)超過350億美元。”花旗集團(tuán)醫(yī)療研究部全球負(fù)責(zé)人安德魯·S·鮑姆大膽預(yù)測(cè)，在全面改善患者生存率的驅(qū)動(dòng)下，10年內(nèi)發(fā)達(dá)國家癌癥的管理制度中，癌癥免疫治療藥物有可能占據(jù)60%的份額。

1. 艾伯維

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★ABT-199(venetoclax或GDC-0199)：慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)Ⅲ期；急性髓系白血病和其他血液腫瘤Ⅱ期；復(fù)發(fā)性或難治性CLLⅡ期；復(fù)發(fā)和難治濾泡型非霍奇金淋巴瘤(NHL)Ⅱ期；急性髓系白血病(AML)Ⅰb期；復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)Ⅰ期；復(fù)發(fā)或難治性NHL或MMⅠ期；婦女全身紅斑狼瘡Ⅰ期；AMLⅠ期；復(fù)發(fā)/難治性或以前未經(jīng)治療的CLLⅠ期；NHLⅠ期；復(fù)發(fā)性或難治性NHLⅠ期。與基因泰克(羅氏)合作。

★Elotuzumab(以前稱BMS-901608)：Ⅲ期，與百時(shí)美施貴寶合作。

★ABT-414：鱗狀細(xì)胞瘤Ⅱ期；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅰ/Ⅱ期

【合作伙伴】

■基因泰克(羅氏)

2011年8月，最早由澳大利亞沃爾特與伊麗莎醫(yī)學(xué)研究所研制的ABT-199，由雅培(艾伯維的前身)和基因泰克共同開發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

■百時(shí)美施貴寶(BMS)

2008年8月19日，雅培與BMS達(dá)成Elotuzumab全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，價(jià)值7.1億美元。

2. Aduro生物技術(shù)

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★CRS-207：轉(zhuǎn)移性胰腺癌Ⅱ期；不可切除的惡性胸膜間皮瘤Ⅰb期。

★ADU-623：?jiǎn)嗡幹委煾叨饶z質(zhì)瘤Ⅰ期。

★ADU-741：臨床前，與楊森合作。

★ADU-214：臨床前，與楊森合作。

★ADU-S100：臨床前，與諾華合作。

【合作伙伴】

■諾華

2015年3月30日，Aduro生物技術(shù)與諾華在Aduro CDNs靶向和激活STING受體多年聯(lián)盟的基礎(chǔ)上合作開發(fā)新的癌癥免疫療法，價(jià)值7.5億美元。

■強(qiáng)生(楊森)

2014年10月，Aduro生物技術(shù)與楊森簽訂第二份獨(dú)家全球許可協(xié)議，開發(fā)包括ADU-214在內(nèi)的LADD免疫療法，同時(shí)開發(fā)LADD株肺癌適應(yīng)癥，價(jià)值8.17億美元。

2014年5月，Aduro生物技術(shù)與楊森簽訂第一份獨(dú)家全球許可協(xié)議，開發(fā)包括ADU-741在內(nèi)的減毒雙刪除(LADD)李斯特活菌免疫療法，價(jià)值3.65億美元。

3. Advaxis

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★ADXS-HPV(ADXS11-001)：宮頸癌Ⅲ期；轉(zhuǎn)移性宮頸癌Ⅱ期；持續(xù)性或復(fù)發(fā)性宮頸癌Ⅱ期；II-IV度鱗狀細(xì)胞口咽癌(OPSCC)Ⅱ期；轉(zhuǎn)移性肛門癌Ⅱ期；晚期復(fù)發(fā)性或難治性人乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)子宮頸癌和HPV相關(guān)的頭和頸癌Ⅰ/Ⅱ期；肛門癌Ⅰ/Ⅱ期；持久性、轉(zhuǎn)移性、或復(fù)發(fā)性鱗狀和非鱗狀細(xì)胞癌，腺或?qū)m頸腺癌Ⅰ/Ⅱ期。

★ADXS-PSA：前列腺癌Ⅰ/Ⅱ期。

★ADSX HER2：HER2過度表達(dá)腫瘤I期。

【合作伙伴】

■Incyte公司

2015年2月11日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估Advaxis公司ADXS-HPV(ADXS11-001)與Incyte公司epacadostat(INCB24360)的組合。

■默沙東

2014年8月25日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估Advaxis公司ADXS-PSA與默沙東Keytruda的組合。

■MedImmune(阿斯利康)

2014年7月22日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估MedImmune公司MEDI4736聯(lián)合Advaxis公司ADXS-HPV治療晚期、復(fù)發(fā)性或難治性人乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)性宮頸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

■美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)

2014年3月17日，合作進(jìn)行包括ADXS-PSA在內(nèi)的幾種新免疫療法的結(jié)構(gòu)評(píng)估。

4. 安進(jìn)

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Blincyto(blinatumomab)：2014年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。正在開發(fā)的適應(yīng)癥包括：成人復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)Ⅲ期；成人復(fù)發(fā)/難治性ALL費(fèi)城染色體陽性(Ph+)和微小殘留病變Ⅱ期；成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)Ⅱ期。

★Talimogene laherparepvec(T-VEC)：已向FDA提交生物制品許可申請(qǐng)(BLA)，處方藥消費(fèi)者付費(fèi)法案(PDUFA)日期為2015年7月28日。同時(shí)也向歐洲藥品管理局提交了營銷授權(quán)申請(qǐng)(MAA)。這兩家機(jī)構(gòu)正在審查該藥治療成年區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移黑色素瘤適應(yīng)癥。

【合作伙伴】

■Kite Pharma

2015年1月5日，雙方達(dá)成戰(zhàn)略研究合作和授權(quán)協(xié)議，開發(fā)和推廣下一代基于Kite Pharma設(shè)計(jì)自體細(xì)胞治療平臺(tái)(EACT)和安進(jìn)癌癥靶點(diǎn)分析的陣列嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞免疫療法，價(jià)值10億美元。

■默沙東

2014年2月5日，達(dá)成臨床試驗(yàn)協(xié)作，評(píng)估Talimogene laherparepvec與默沙東抗PD-1免疫療法MK-3475的組合。

5. 阿斯利康(MedImmune公司)

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Selumetinib：葡萄膜黑色素瘤Ⅲ期；分化型甲狀腺癌Ⅲ期；KRAS-NSCLC二線Ⅲ期和Ⅱ期；晚期EGFR非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期；與MEDI4736聯(lián)合治療實(shí)體瘤Ⅰ期。

★MEDI4736：3度非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)Ⅲ期；NSCLC三線Ⅲ期；實(shí)體瘤Ⅱ期；多種實(shí)體瘤Ⅰ/Ⅱ期，包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌和胰腺癌的鱗狀細(xì)胞癌；晚期、復(fù)發(fā)性或難治性人乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)子宮頸癌和HPV相關(guān)的頭和頸癌Ⅰ/Ⅱ期。

★Tremelimumab：間皮瘤Ⅲ期；NSCLCⅠ期；實(shí)體瘤Ⅰ期。

★MEDI0680(AMP-514)：實(shí)體瘤Ⅰ期；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)Ⅰ期。

【合作伙伴】

■強(qiáng)生(楊森)和Pharmacyclics

2014年11月4日，達(dá)成臨床試驗(yàn)協(xié)作，評(píng)估MEDI4736對(duì)血液癌患者包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的療效。

■Advaxis

2014年7月22日，達(dá)成臨床試驗(yàn)協(xié)作，評(píng)估MEDI4736治療晚期、復(fù)發(fā)性或難治性HPV相關(guān)性宮頸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

■Incyte公司

2014年5月14日，達(dá)成臨床研究合作，評(píng)估MEDI4736。

■得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心

2014年3月13日，達(dá)成轉(zhuǎn)化和臨床研究合作，通過MD安德森的登月計(jì)劃(Moon Shots Program)開發(fā)癌癥免疫療法。

■Immunocore

2014年1月8日，達(dá)成腫瘤學(xué)研究合作和授權(quán)協(xié)議，利用Immunocore的免疫動(dòng)員單克隆T細(xì)胞受體(ImmTAC)技術(shù)研究和開發(fā)新的癌癥療法。每只化合物開發(fā)價(jià)值3.2億美元。

■Amplimmune

2013年8月26日，被阿斯利康收購，新藥管線包括與葛蘭素史克合作的AMP-224和AMP-514，價(jià)值5億美元。

6. 百時(shí)美施貴寶(BMS)

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Opdivo(nivolumab)：2014年獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為經(jīng)易普利姆瑪治療后(BRAF V600突變陽性者經(jīng)BRAF抑制藥治療)疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；鉑類為基礎(chǔ)化療治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

★易普利姆瑪(Yervoy)：2011年獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

★Elotuzumab(前身為BMS-901608)：與艾伯維合作開發(fā)，Ⅲ期。

★PROSTVAC：Ⅲ期。

★抗CD137 Urelumab：Ⅰ期。

★抗KIR Lirilumab：Ⅰ期。

★抗LAG3：Ⅰ期。

★F001287：小分子IDO1抑制劑，臨床前，2015年下半年申報(bào)IND。

★3個(gè)腫瘤免疫治療臨床前項(xiàng)目：1項(xiàng)IDO1方向，2項(xiàng)未公開。

【合作伙伴】

■Rigel制藥

2015年2月23日，基于Rigel制藥小分子TGFβ受體激酶抑制劑的癌癥免疫療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議。價(jià)值3.39億美元，外加專利費(fèi)。

■Flexus Biosciences

2015年2月23日，被BMS收購，獲得Flexus

Biosciences臨床前小分子IDO1抑制劑，2015年下半年提交臨床試驗(yàn)申報(bào)(IND)。BMS同時(shí)還獲得了吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)研究計(jì)劃，其中包括其IDO、TDO和TDO選擇性的化合物庫，價(jià)值12.5億美元。

■Five Prime Therapeutics

2014年11月24日，獨(dú)占臨床合作協(xié)議來評(píng)估Opdivo與Five Prime Therapeutics的FPA008組合安全性、耐受性和初步療效，6種腫瘤正在進(jìn)行Ⅰa/Ⅰb期研究，價(jià)值3000萬美元。

2014年3月17日，達(dá)成免疫腫瘤學(xué)治療發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化協(xié)作協(xié)議，通過Five Prime Therapeutics靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，確定免疫檢查點(diǎn)的途徑，價(jià)值3.5億美元。

■強(qiáng)生(楊森)和Pharmacyclics

2014年10月13日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估Opdivo聯(lián)合楊森、Pharmacyclics共同開發(fā)和商業(yè)化的Imbruvica(ibrutinib)(Ⅰ/Ⅱ期研究中)的安全性、耐受性和初步效果。

■Incyte

2014年5月27日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估BMS的Opdivo和Incyte公司的INCB24360組合方案。

■艾伯維

2008年8月19日，達(dá)成elotuzumab的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，價(jià)值7.1億美元。

7. 葛蘭素史克

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★MAGE-A3：黑色素瘤Ⅲ期；非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期(因未達(dá)主要終點(diǎn)，2014年4月后暫停)。

★AMP-224：與Amplimmune(已被阿斯利康收購)合作開發(fā)，與立體定向放射治療相結(jié)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌I期。

★NY-ESO TCR：與Adaptimmune共同開發(fā)?；と饬觫?Ⅱ期；多發(fā)性骨髓瘤Ⅰ/Ⅱ期；卵巢癌、黑色素瘤和食道癌Ⅰ/Ⅱ期；非小細(xì)胞肺癌臨床前。

【合作伙伴】

■Adaptimmune

2014年6月2日，達(dá)成戰(zhàn)略合作和授權(quán)協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化Adaptimmune領(lǐng)先的臨床癌癥項(xiàng)目NY-ESO-1，價(jià)值超過3.5億美元。

■得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心

2014年4月8日，達(dá)成晚期癌癥免疫療法研究聯(lián)盟，通過MD安德森的登月計(jì)劃免疫平臺(tái)，推進(jìn)腫瘤免疫治療。

2012年12月10日，達(dá)成研究合作和授權(quán)協(xié)議，開發(fā)新的治療性抗體，激活T細(xì)胞表面上的OX40。價(jià)值3.35億美元。

■默沙東

2013年12月18日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估默沙東的Keytruda(MK-3475)和葛蘭素史克的Votrient(帕唑帕尼)聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌的療效。

■Amplimmune

2010年8月4日，達(dá)成全球戰(zhàn)略聯(lián)盟，進(jìn)一步開發(fā)癌癥和其他疾病PD-1靶向治療藥物；葛蘭素史克獲得AMP-224全球獨(dú)家權(quán)利；價(jià)值5.08億美元。

8. Incyte公司

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Epacadostat(INCB24360)：與BMS的Opdivo聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤，包括黑色素瘤(MEL)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)腸直腸癌(CRC)、頭和頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)、卵巢癌、B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金淋巴瘤(HL)Ⅰ/Ⅱ期；與默沙東的Keytruda聯(lián)合治療幾種晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤(Ⅰ期)和NSCLC(Ⅱ期)；與阿斯利康的MEDI4736聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤Ⅰ/Ⅱ期；與羅氏的MPDL3280A組合用于先前已與鉑類為基礎(chǔ)化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCⅠ/Ⅱ期。

【合作伙伴】

■Advaxis

2015年2月11日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估Advaxis的ADXS-HPV(ADXS11-001)與Epacadostat的組合。

■Agenus

2015年1月9日，達(dá)成全球許可、開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，利用Agenus的Retrocyte Display抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)進(jìn)行新免疫療法開發(fā)。價(jià)值4.1億美元。

■百時(shí)美施貴寶(BMS)

2014年5月27日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估BMS的Opdivo和INCB24360的組合方案。

■阿斯利康(MedImmune)

2014年5月14日，達(dá)成臨床研究合作，評(píng)估MedImmune公司MEDI4736與INCB24360的組合。

■默沙東

2014年2月5日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估INCB24360和默沙東Keytruda(MK-3475)的組合。

9. 強(qiáng)生(楊森生物技術(shù))

【合作伙伴】

■阿斯利康(MedImmune公司)和Pharmacyclics

2014年11月4日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估MEDI4736對(duì)血液癌包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的療效。

■百時(shí)美施貴寶和Pharmacyclics

2014年10月13日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估百時(shí)美施貴寶的Opdivo聯(lián)合楊森/Pharmacyclics共同開發(fā)和商業(yè)化的Imbruvica的安全性、耐受性和初步效果。

■Aduro生物技術(shù)

2014年10月16日，簽訂第二份獨(dú)家全球許可協(xié)議，開發(fā)包括ADU-214在內(nèi)的減毒雙刪除(LADD)免疫療法，同時(shí)開發(fā)LADD株肺癌適應(yīng)癥。價(jià)值8.17億美元。

2014年5月29日，簽訂獨(dú)家全球許可協(xié)議，開發(fā)包括ADU-741在內(nèi)的LADD李斯特活菌免疫療法，價(jià)值3.65億美元。

■達(dá)納-法伯癌癥研究所

2014年6月24日，雙方達(dá)成合作，以確定哪些肺癌患者最有可能受益于新一代的免疫療法，并確定這種治療方法的哪種組合最有效。

■得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心

2014年1月21日，通過MD安德森登月計(jì)劃免疫平臺(tái)，合作開發(fā)以免疫學(xué)為基礎(chǔ)的癌癥治療方法。

■ImmuNext

2012年9月5日，達(dá)成合作協(xié)議，開發(fā)免疫治療癌癥的方法。ImmuNext授予楊森全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化治療藥物，這些藥物可拮抗T細(xì)胞活化(VISTA)信號(hào)通路中含有V區(qū)免疫球蛋白的抑制物。價(jià)值超過1.5億美元。

10. Juno Therapeutics

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★JCAR014：27種疾病包括白血病和淋巴瘤，以及移植后淋巴增生性障礙、復(fù)發(fā)性3級(jí)成人淋巴瘤樣肉芽腫和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥Ⅰ/Ⅱ期。

★JTCR016：9種疾病包括骨髓增生異常綜合征引起的急性骨髓性白血病，以及其他形式的白血病和骨髓增生異常綜合征Ⅰ/Ⅱ期。

★JCAR017：CD19+急性白血?、?Ⅱ期。

★JCAR015：急性淋巴細(xì)胞性白血病Ⅰ期；復(fù)發(fā)和難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤Ⅰ期。

★L(fēng)1CAM(CD171)：臨床前。

★MUC-16/IL-12：臨床前。

★ROR-1候選產(chǎn)品：臨床前。

11. 默沙東

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Keytruda(pembrolizumab；原MK-3475或lambrolizumab)：2014年獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。正在開發(fā)的其他適應(yīng)癥有：晚期黑色素瘤正在歐洲申請(qǐng)；膀胱癌Ⅲ期；頭部和頸部癌癥Ⅲ期；非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期；胃癌Ⅱ期。該藥與其他公司產(chǎn)品聯(lián)合使用的開發(fā)也具有多個(gè)項(xiàng)目。

【合作伙伴】

■Syndax制藥

2015年3月31日，達(dá)成合作協(xié)議，評(píng)估Keytruda與Syndax的表觀遺傳治療藥物entinostat組合的安全性和有效性。

■禮來

2015年1月13日，達(dá)成合作協(xié)議，評(píng)估Keytruda與禮來化合物的組合在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性、耐受性和療效。

■輝瑞

2014年8月26日，達(dá)成合作協(xié)議，探索Keytruda與Xalkori(crizotinib)對(duì)ALK陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性病非小細(xì)胞肺癌治療潛力Ⅰb期臨床研究。

2014年2月5日，達(dá)成合作協(xié)議，評(píng)估Keytruda與輝瑞腫瘤2個(gè)藥物組合的治療潛力：聯(lián)合阿西替尼(Inlyta)治療腎細(xì)胞癌；聯(lián)合PF-05082566(PF-2566)治療多種癌癥。

■Advaxis

2014年8月25日，達(dá)成合作協(xié)議，評(píng)估Keytruda與Advaxis的ADXS-PSA的組合。

■Agenus

2014年4月28日，達(dá)成協(xié)作和許可協(xié)議，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于治療癌癥免疫檢查站點(diǎn)的治療性抗體。價(jià)值約1億美元，外加專利費(fèi)。

■安進(jìn)

2014年2月5日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評(píng)估talimogene laherparepvec與默沙東抗PD-1免疫療法MK-3475的組合。

■Incyte

2014年2月5日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估Keytruda與Incyte公司INCB24360的組合。

■Ablynx

2014年2月3日，達(dá)成研究合作和許可協(xié)議，專注于幾種免疫檢查點(diǎn)調(diào)制劑納米抗體候選物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，價(jià)值高達(dá)17億歐元(23億美元)。

■葛蘭素史克

2013年12月18日，達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估Keytruda和葛蘭素史克Votrient(帕唑帕尼)聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌的療效。

12. 默克雪蘭諾

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Avelumab(MSB0010718C)：默克爾細(xì)胞皮膚癌Ⅱ期；實(shí)體腫瘤Ⅰ期。

★MSB0010445(NHS-IL2)：黑色素瘤Ⅱ期。

★MSB0010360N(NHS-IL12)：實(shí)體腫瘤Ⅰ期。

【合作伙伴】

■Intrexon

2015年3月30日，達(dá)成協(xié)作和授權(quán)協(xié)議，使用Intrexon細(xì)胞工程技術(shù)和RheoSwitch平臺(tái)，開發(fā)和商業(yè)化嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)癌癥療法。價(jià)值9.41億美元。

■輝瑞

2015年4月7日，達(dá)成合作協(xié)議，共同推廣輝瑞的Xalkori(crizotinib)。

2014年11月17日，達(dá)成合作聯(lián)盟，共同開發(fā)和商業(yè)化MSB0010718C；2015年預(yù)計(jì)有20項(xiàng)高優(yōu)先級(jí)的免疫腫瘤學(xué)臨床開發(fā)項(xiàng)目，包括6項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)。價(jià)值28.5億美元。

■Oncothyreon

2014年9月12日，Oncothyreon的tecemotide(L-BLP25)作為單藥治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床開發(fā)停止，包括2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

■MorphoSys

2014年6月12日，針對(duì)未公開的免疫檢查點(diǎn)治療性抗體的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)戰(zhàn)略合作，使用MorphoSys公司Ylanthia噬菌體抗體庫和技術(shù)平臺(tái)。

■PDS生物技術(shù)

2012年7月9日，達(dá)成授權(quán)協(xié)議，使用PDS生物VERSAMINE納米技術(shù)平臺(tái)，對(duì)默克雪蘭諾公司2種癌癥研究性抗原特異性免疫療法進(jìn)行臨床前開發(fā)。

13. MorphoSys公司

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★MOR208(也稱為XmAb5574)：與Xencor共同開發(fā)，B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤Ⅱ期。

★MOR202：與Celgene公司Revlimid(來那度胺)和Pomalyst(pomalidomide)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者Ⅰ/Ⅱa期。

★MOR209/ES414：與BioSolutions公司合作開發(fā)，轉(zhuǎn)移性、去勢(shì)抵抗前列腺癌(mCRPC)Ⅰ期。

【合作伙伴】

■Celgene公司

2015年3月27日，Celgene公司終止與MorphoSys公司關(guān)于MOR202共同開發(fā)和推廣協(xié)議。價(jià)值8.18億美元。

■Emergent BioSolutions

2014年8月20日，達(dá)成MOR209/ES414共同開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，利用Emergent公司ADAPTIR平臺(tái)進(jìn)行開發(fā)。價(jià)值1.83億美元。

■默克雪蘭諾

2014年6月12日，針對(duì)未公開的免疫檢查點(diǎn)治療性抗體的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)戰(zhàn)略合作，使用MorphoSys公司Ylanthia噬菌體抗體庫和技術(shù)平臺(tái)。

■Xencor

2010年6月27日，達(dá)成合作協(xié)議，使用Xencor的XmAb Fc的增強(qiáng)技術(shù)開發(fā)MOR208癌癥和其他適應(yīng)癥。價(jià)值1300萬美元預(yù)付款。

14. 諾華

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★CTL019(CART19)：化療難治、異基因干細(xì)胞治療復(fù)發(fā)或不能異基因干細(xì)胞移植的小兒B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)Ⅱ期；r/rB細(xì)胞成人ALLⅡ期；非霍奇金淋巴瘤(NHL)Ⅱ期；計(jì)劃2016年提交新藥申請(qǐng)。

★PD-1檢查點(diǎn)抑制劑、LAG3、TIM3：3個(gè)臨床前項(xiàng)目。

【合作伙伴】

■Aduro生物技術(shù)

2015年3月30日，雙方在Aduro CDNs靶向和激活STING受體多年聯(lián)盟的基礎(chǔ)上共同開發(fā)癌癥免疫新療法，價(jià)值7.5億美元。

■百時(shí)美施貴寶

2014年10月6日，達(dá)成臨床協(xié)作，評(píng)估諾華3只產(chǎn)品，已上市藥物Zykadia、從Incyte公司許可的INC280和EGF816，與百時(shí)美施貴寶Opdivo的組合方案。

■CoStim制藥

2014年2月17日，CoStim被諾華公司收購，交易涉及多個(gè)包含PD-1靶點(diǎn)內(nèi)的晚期發(fā)現(xiàn)階段免疫治療方案。

■賓夕法尼亞大學(xué)

2012年8月6日，達(dá)成獨(dú)家全球研究和授權(quán)協(xié)議，利用嵌合抗原受體(CAR)技術(shù)進(jìn)一步研究和商業(yè)化新型細(xì)胞免疫療法。諾華獲得賓夕法尼亞大學(xué)CART-19免疫療法獨(dú)家代理權(quán)。

15. 輝瑞

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★Ibrance(palbociclib，以前稱PD-0332991)：2015年2月3日獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：聯(lián)合來曲唑治療絕經(jīng)后婦女的雌激素受體(ER)陽性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性晚期乳腺癌。正在開發(fā)的適應(yīng)癥：晚期乳腺癌一線Ⅲ期(歐洲)；復(fù)發(fā)性晚期乳腺癌Ⅲ期；高風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者Ⅲ期；腎細(xì)胞癌輔助治療Ⅲ期。

★Avelumab(MSB0010718C)：與默克雪蘭諾聯(lián)合開發(fā)，默克爾細(xì)胞皮膚癌Ⅱ期，實(shí)體腫瘤Ⅰ期。

★PF-05082566：實(shí)體瘤或B細(xì)胞淋巴瘤，CD20陽性非霍奇金淋巴瘤(NHL)Ⅰ期。

【合作伙伴】

■iTeos治療

2014年12月8日，iTeos把靶向于吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO1)和色氨酸2，3-雙加氧酶的臨床前化合物TDO2授權(quán)給輝瑞。兩家公司還合作致力于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證中新的腫瘤逃避免疫反應(yīng)的能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)。價(jià)值2400萬歐元(2600萬美元)預(yù)付款。

■默克雪蘭諾

2015年4月7日，合作協(xié)議共同推廣輝瑞的Xalkori(crizotinib)。

2014年11月17日，達(dá)成合作聯(lián)盟，共同開發(fā)和商業(yè)化MSB0010718C；2015年協(xié)作預(yù)計(jì)達(dá)到20項(xiàng)高優(yōu)先級(jí)的免疫腫瘤學(xué)臨床開發(fā)項(xiàng)目，這些臨床開發(fā)項(xiàng)目包括多達(dá)6項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)。價(jià)值：28.5億美元。

■默沙東

2014年8月26日，達(dá)成合作協(xié)議，探索Xalkori與默沙東的Keytruda對(duì)ALK陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性病非小細(xì)胞肺癌的治療潛力，Ⅰb期臨床研究。

2014年2月5日，達(dá)成合作協(xié)議，探索默沙東的Keytruda的治療潛力，與輝瑞腫瘤2個(gè)藥物組合的研究評(píng)估：聯(lián)合阿西替尼(Inlyta)治療腎細(xì)胞癌；聯(lián)合PF-05082566(PF-2566)治療多種癌癥類型。

■Cellectis公司

2014年6月18日，采用Cellectis公司CAR-T平臺(tái)技術(shù)，合作開發(fā)CAR-T免疫療法。輝瑞擁有CAR-T腫瘤療法開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占權(quán)，輝瑞最多選擇15個(gè)項(xiàng)目。價(jià)值最多可超過28.85億美元。

■得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心

2014年1月6日，達(dá)成合作聯(lián)盟，通過MD安德森的登月計(jì)劃免疫平臺(tái)，以加速和改善開發(fā)以免疫為基礎(chǔ)的癌癥治療方法。

16. 羅氏(基因泰克)

【項(xiàng)目進(jìn)展】

★MPDL3280A(RG7446)：二線非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期；二線尿路上皮膀胱癌Ⅲ期；腎細(xì)胞癌Ⅱ期；轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌Ⅱ期；轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期；實(shí)體瘤Ⅰ期；局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤Ⅰ期；復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)Ⅰ期；EGFR活化突變非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期；轉(zhuǎn)移性黑色素瘤Ⅰ期；局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤Ⅰ期。

★Venetoclax或GDC-0199(也稱ABT-199)：與雅培合作開發(fā)。

★INO-5150：與Inovio共同開發(fā)，前列腺癌Ⅰ期。

【合作伙伴】

■Immatics

2013年11月13日，達(dá)成戰(zhàn)略研究和開發(fā)合作，主要針對(duì)胃癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌的免疫療法及癌癥疫苗。價(jià)值超過10億美元。

■Inovio

2013年9月10日，達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議，研究、開發(fā)和商業(yè)化Inovio的DNA免疫療法INO-5150(針對(duì)前列腺癌)和INO-1800(針對(duì)B型肝炎)，以及使用Inovio的CELLECTRA電穿孔技術(shù)遞送疫苗。價(jià)值4.225億美元。

■艾伯維(略，詳見前文)