◆石達(dá)賽/文

前日一個(gè)名為“疑夕”的博客文章：“天晴火箭PK雙鷺驢車”發(fā)表后一天之內(nèi)就被醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)、醫(yī)藥經(jīng)理人等微信平臺(tái)改編刪減后予以廣泛轉(zhuǎn)載。筆者是一個(gè)醫(yī)藥研發(fā)者也是老股民，對(duì)名為“疑夕”博客的內(nèi)容經(jīng)過分析后表達(dá)一下不同的觀點(diǎn)，供藥界同行甄別。

首先翻看最后面的附件表格，三家企業(yè)的申報(bào)注冊(cè)時(shí)間點(diǎn)。

施貴寶原研自2007年8月至2011年9月歷時(shí)4年才獲批準(zhǔn)。

收到正大天晴申報(bào)生產(chǎn)資料后三個(gè)月內(nèi)，在正大天晴排序314位就開始審評(píng)，后面每月都有“密切”的互動(dòng)：補(bǔ)充、審核、現(xiàn)考、校核、制證、發(fā)證等各環(huán)節(jié)，動(dòng)作行云流水，事情一氣呵成，感覺仿佛置回到了前一個(gè)時(shí)代的夢(mèng)境中。估計(jì)除了正大天晴的寶貝項(xiàng)目之外全國(guó)有這樣待遇的公司及項(xiàng)目幾乎無后來者?！耙上Α辈┲髻潎@的正大天晴火箭般神速，外人看來已不是速度快的問題，其實(shí)是“無間距”。這樣倒也就容易理解雙鷺為什么是他們嘲笑的是驢車，還嘲笑雙鷺少一個(gè)抽打驢子的鞭子了。

但這鞭子和驢子在不同的人看來是不同的代表，有涵義，有深度，可聯(lián)想。高調(diào)的把別人貶為驢子，還要嘲笑要用鞭子。

你也不為“幫”過你的人現(xiàn)在太需要低調(diào)著想，下次別人怎敢?guī)湍惆?。讓我怎么說你好呢！

再說說驚嘆的正大天晴的藥價(jià)宣傳是原研的八分之一的事實(shí)實(shí)質(zhì)

施貴寶的“施達(dá)賽”是采用的買三九和慈善機(jī)構(gòu)做贈(zèng)藥的銷售模式，患者每年只要先連續(xù)買三個(gè)月就可以在往后的九個(gè)月內(nèi)獲得免費(fèi)的“施達(dá)賽”藥品，這樣平攤下來每個(gè)年除以12個(gè)月計(jì)算每個(gè)月的藥價(jià)要在原來每月價(jià)格基礎(chǔ)上打25折即四分之一價(jià)格。

正大天晴的“伊泥舒”，由于沒有辦法采用贈(zèng)藥的模式銷售，只能將藥價(jià)參照施達(dá)賽的全年費(fèi)用（買三個(gè)月的價(jià)格）打折后平攤12個(gè)月的價(jià)格來銷售。國(guó)內(nèi)企業(yè)迄今為止由于商品銷售增值稅和所得稅法律規(guī)定限制，無法突破法律規(guī)定的原因，導(dǎo)致無法采取贈(zèng)藥的模式銷售。若是采取贈(zèng)藥，依照現(xiàn)行的稅法，企業(yè)非但要白貼藥的成本錢，但就這樣還不能免除贈(zèng)送的藥物按藥品零售價(jià)來計(jì)征銷售的增值稅和企業(yè)所得稅，否則就會(huì)構(gòu)成偷逃稅的犯罪。

大家也可以粗算，加上增值稅、所得稅的稅費(fèi)，若采取買三九的方式，大致是二十個(gè)患者治療，企業(yè)大致只能收三個(gè)患者的收益。所以施貴寶原研才是仁者！

正大天晴的“伊泥舒”看似和BMS的“施達(dá)賽”每月的藥價(jià)相差約有八分之七，實(shí)為施達(dá)賽全年藥價(jià)買三贈(zèng)九后分?jǐn)傊?2個(gè)月后價(jià)格的二分之一。按年計(jì)算，采用正大天晴“伊泥舒”的每月藥價(jià)是施貴寶“施達(dá)賽”的一半左右。

若是“伊泥舒”采用每月藥價(jià)是“施達(dá)賽”的八分之一，并且也采用每年買三贈(zèng)九的做法，那就為血液病患者向“伊泥舒”的低價(jià)表示有保留地感激！

“伊泥舒”采用“施達(dá)賽”年花費(fèi)的藥價(jià)費(fèi)用一半的價(jià)格定位已經(jīng)很有競(jìng)爭(zhēng)力，但“伊泥舒”疑似在原料藥GMP證書還沒獲得之前（江蘇FDA網(wǎng)上至今沒有論證通過的信息公告）就搶著急吼吼地在上市，并做出這樣的欲蓋彌彰的價(jià)格宣傳，無非是為自己產(chǎn)品今后可能存在專利侵權(quán)被判罰停產(chǎn)時(shí)先做足悲情牌，博得同情的“愚論”做足鋪墊。原因分析如下：在達(dá)沙替尼項(xiàng)目上沒有檢索到正大天晴有任何技術(shù)突破及創(chuàng)新沒有任何專利申請(qǐng)或授權(quán)?！耙聊嗍妗辟|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“YBH03412013”中所列的特定雜質(zhì)A及B即為施貴寶在達(dá)沙替尼中間體化合物及制備專利CN200580011916.6（CN00806206.4的分案）中要求化合物保護(hù)的二個(gè)過程中間體。達(dá)沙替尼化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，在各種強(qiáng)制降解條件下不會(huì)降解成雜質(zhì)A及B這二個(gè)化合物，若“伊泥舒”不是采用施貴寶專利申請(qǐng)CN200580011916.6的制備路線來制備達(dá)沙替尼，有關(guān)物質(zhì)就不需要研究這二個(gè)雜質(zhì)。

施貴寶專利申請(qǐng)CN00806206.4目前已經(jīng)被駁回生效，但CN00806206.4專利申請(qǐng)?jiān)隈g回前依法又分出了母案的分案申請(qǐng)CN200580011916.6，目前施貴寶修改后的權(quán)利要求范圍正處于專利審查階段。“伊泥舒”所列的雜質(zhì)A及B結(jié)構(gòu)是施貴寶該制備專利路線關(guān)鍵的必經(jīng)的中間體化合物，料定施貴寶不會(huì)放棄，否則他們的專利律師也會(huì)顯的太沒水平太不稱職了，同時(shí)也有放水嫌疑。此處僅是猜想，純屬杞人憂天。

所以“伊泥舒”的制備方法是否會(huì)涉及施貴寶的化合物專利及路線專利CN200580011916.6的侵權(quán)，還需用時(shí)間來驗(yàn)證。

再說“疑夕”博主“幫助”正大天晴斷定宣稱的正大天晴的達(dá)沙替尼化合物晶型肯定不侵權(quán)分析

施貴寶在中國(guó)申請(qǐng)并獲得授權(quán)的晶型及制備方法專利ZL200580011916.6已經(jīng)授權(quán)。專利申請(qǐng)同步公布的達(dá)沙替尼其它結(jié)晶晶型均為無法藥用的含有機(jī)溶媒的溶劑化合物的晶型。由于專利申請(qǐng)涵蓋多個(gè)無關(guān)聯(lián)的晶型發(fā)明，缺乏單一性，溶劑化合物又無藥用價(jià)值，所以施貴寶修改了權(quán)利要求的保護(hù)范圍放棄了其它溶劑化合物晶型獲得專利授權(quán)。ZL200580011916.6專利保護(hù)了達(dá)沙替尼的新晶型并公布了X-RPD，DSC，TGA特征圖譜。

正大天晴申報(bào)藥政注冊(cè)采取的討巧辦法是采用避開達(dá)沙替尼化合物含結(jié)晶水的表達(dá)方式，看似規(guī)避了施貴寶的晶型專利范圍，是把本來含結(jié)晶水的達(dá)沙替尼為了躲施貴寶專利將水分強(qiáng)制干燥掉不足一個(gè)結(jié)晶水的水分量。有的化合物將結(jié)晶水干燥掉后就會(huì)表現(xiàn)出化學(xué)及物理性質(zhì)不穩(wěn)定極易降解等結(jié)果，這樣的溜滑看似討巧例子太多，如阿德福韋酯結(jié)晶水的晶型例子就是典型案例。相信正大天晴對(duì)這個(gè)化合物的結(jié)晶水晶型印象尤為深刻。在無水或無定形的阿得福韋酯化學(xué)性質(zhì)實(shí)在不穩(wěn)定，被各地藥檢所抽查有關(guān)物質(zhì)嚴(yán)重不合格到處滅火不及后，干脆回過頭來把葛蘭素公司的晶型專利給連窩端了。在這之前，還為了無定形的愚蠢專利還和天津醫(yī)工院對(duì)簿公堂，調(diào)解下最后互不追究。此事放在現(xiàn)在即使天津醫(yī)工院把這個(gè)專利送給正大天晴他也不會(huì)要了?，F(xiàn)在，可能就不見得會(huì)有這樣的好事頭了。

對(duì)于達(dá)沙替尼化合物由于其在水及絕大部分溶劑除DMF、DMSO外溶解度極低，采用一般的不含水的有機(jī)溶媒結(jié)晶時(shí)難以溶解以及制備出的晶體均為溶劑化合物無法藥用，只有在有機(jī)溶媒含一定比例的水存在的情況下由于存在氫鍵的作用，這種條件下達(dá)沙替尼就會(huì)結(jié)晶出含一水合物的穩(wěn)定晶態(tài)而不出現(xiàn)溶劑化合物結(jié)晶態(tài)。達(dá)沙替尼一水合物在加熱至100度以上或80度以上減壓五氧化二磷助干的情況下會(huì)逐步直至全部失去結(jié)晶水，但放置過程中吸收空氣中的水就又會(huì)轉(zhuǎn)化至一水合物的穩(wěn)定態(tài)。

所以正大天晴采取的注冊(cè)策略就是強(qiáng)制干燥結(jié)晶水，申報(bào)資料寫1.5％的水份，原料藥又不對(duì)外賣的情況下，別人就無法判定是否專利侵權(quán)。這樣掩耳盜鈴的做法果真有用嗎，我想到有句俗話說：走夜路吹口哨。

采用“伊泥舒片”（批號(hào)：131109132批）測(cè)試X-RPD以及TGA和“施達(dá)賽”相比，X-RPD以及TGA圖譜是重合的。有圖有數(shù)據(jù)自己看真相。

諫言“伊泥舒”雜質(zhì)研究的重大缺陷的分析

再看正大天晴達(dá)沙替尼的制備路線對(duì)應(yīng)的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，由于其是從A化合物和“羥乙基哌啶”化合物縮合生成達(dá)沙替尼，所用的“羥乙基哌啶”化合物無紫外吸收，又是在制備成品的最后一步使用，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中卻未將該中間體雜質(zhì)予以研究及嚴(yán)格控制。藥物的安全性和質(zhì)量的可控性存在明顯的重大的缺陷。是否如此？?jī)?nèi)行會(huì)有判斷。

正大天晴專利策略十分老道，偏對(duì)達(dá)沙替尼缺席。為何？

正大天晴歷來異常重視專利申請(qǐng)，就連包裝盒樣稿都不放過，保護(hù)的銅墻鐵壁。若是正大天晴達(dá)沙替尼項(xiàng)目上有技術(shù)創(chuàng)新不要?jiǎng)e人教也就爭(zhēng)著申請(qǐng)專利了。既然正大天晴達(dá)沙替尼項(xiàng)目不侵施貴寶的專利，又不侵其他人的專利，該技術(shù)目前還沒有別的已知方法及道路讓大家參照著模仿，正大天晴不妨將自己創(chuàng)新的技術(shù)及成果申請(qǐng)專利，這樣在藥物銷售定價(jià)時(shí)還有加分，加深藥界對(duì)你是創(chuàng)新者首仿者的勝利者姿態(tài)的光輝印象。但正大天晴為什么放著這樣的得天獨(dú)厚的現(xiàn)成創(chuàng)新技術(shù)及成果優(yōu)勢(shì)不申請(qǐng)專利，外人似乎不太懂正大天晴的密宗招式，但經(jīng)驗(yàn)告訴我們：出師反常必有妖。

本文把三家企業(yè)的達(dá)沙替尼及片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)貼出來曬曬：

達(dá)沙替尼（北京雙鷺、正大天晴）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同之處列表對(duì)比

 

根據(jù)表格所列的各家產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不同之處的對(duì)比，雙鷺?biāo)帢I(yè)即便公開宣稱其達(dá)沙替尼產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于施貴寶或者正大天晴也是一目了然，理所當(dāng)然。“疑夕”博主恐嚇雙鷺的誹謗的官司要打就打吧。

“伊泥舒”很好，但上面的嚴(yán)重缺陷也是明擺著，果真開發(fā)的有“疑夕”博主驚嘆的這樣好嗎，各位還是客觀分析自己判斷吧。

再看看引自“丁香園網(wǎng)站新藥討論版”上正大天晴的甲磺酸伊馬替尼項(xiàng)目的討論有深度的內(nèi)容，摘錄下來引至本文，一并奉上給大家思考判斷。

正大天晴的甲磺酸伊馬替尼項(xiàng)目的產(chǎn)品上市新聞通稿內(nèi)容：

“近日，從國(guó)家藥監(jiān)局傳來消息，由江蘇正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的伊馬替尼及膠囊（商品名：格泥可）通過審評(píng)，獲得生產(chǎn)批件，正大天晴成為國(guó)內(nèi)首家獲得生產(chǎn)批件的企業(yè)。

正大天晴于2007年開始此產(chǎn)品的立項(xiàng)開發(fā)，歷時(shí)6年完成申報(bào)，經(jīng)過科研人員的不懈努力，不斷探索新的工藝路線，最終成功攻克技術(shù)壁壘，突破了原研廠家β、ε、δ等8種晶型的專利保護(hù)，研發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的α晶型（申請(qǐng)專利號(hào)：CN201210281256.5）。

在研發(fā)的過程中，科研人員嚴(yán)格質(zhì)量控制，采用HPLC、LC-MS、GS-MS、離子色譜等多種手段進(jìn)行檢測(cè)，按照歐洲藥品審評(píng)署（EMEA）的技術(shù)要求對(duì)全部雜質(zhì)，尤其對(duì)微量雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格控制，從而使總雜質(zhì)含量不足0.1%，微量雜質(zhì)含量不足百萬分之二。

2011年底，正大天晴對(duì)自制產(chǎn)品進(jìn)行了人體生物等效性研究臨床實(shí)驗(yàn)，同時(shí)與原研產(chǎn)品進(jìn)行比較。研究結(jié)果表明，兩種制劑各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均為一致，自制制劑相對(duì)原研制劑的生物利用度為102.5%，正大天晴產(chǎn)品與進(jìn)口制劑的療效相當(dāng)，安全性指標(biāo)完全一致?！?/p>

問題一：

正大天晴聲稱的微量雜質(zhì)控制不超過2ppm，應(yīng)該就是指其成甲磺酸鹽時(shí)采用無水乙醇做為溶劑反應(yīng)生成并殘留的甲磺酸烷基酯。姑且相信這樣的反應(yīng)體系環(huán)境生成大量的甲磺酸烷基酯能被處理至2ppm以下，我想請(qǐng)教正大天晴的專家，在原料藥中的乙醇你們控制的限度是多少？若是API中有乙醇?xì)埩?，理論上就在制成片劑或膠囊后放置過程中會(huì)有生成甲磺酸烷基酯的可能！若當(dāng)乙醇在API中的限度是0ppm時(shí)，上述合理質(zhì)疑就可以排除。關(guān)鍵是API在實(shí)際控制乙醇?xì)埩魹?ppm能做得到嗎？大家自己判斷。

問題二：

專利申請(qǐng)CN201210281256.5第11頁(yè)，說明的伊馬替尼和甲磺酸的摩爾比17.2204：17.1857，成鹽是滴加甲磺酸和無水乙醇的混合物，在60度加α晶的晶種。我想請(qǐng)教正大天晴專家的是“滴加甲磺酸和無水乙醇的混合物”，這樣的制備工藝有質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QBD的起碼理念嗎？申請(qǐng)的晶型專利還在制備時(shí)加進(jìn)α晶的晶種，這樣的錯(cuò)誤是低級(jí)還是故意？即使α晶諾華沒有報(bào)導(dǎo)這樣能獲得α晶的晶型專利？

問題三：

明明是諾華發(fā)明的α晶型，比較了正大天晴的和諾華的是一樣的晶型。無論從制備方法還是制備所得的晶型本身都是諾華的發(fā)明或是發(fā)現(xiàn)，怎么會(huì)成了正大天晴發(fā)明的了呢？正大天晴宣稱的研發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利晶型這樣的結(jié)論是從哪兒得出的呢？

再加一個(gè)問題四：

甲磺酸伊馬替尼的生物藥劑學(xué)分類是幾類??？沒做這個(gè)項(xiàng)目的人不知，但這么高水平的正大天晴專家不會(huì)不知的。這樣的生物藥劑學(xué)分類的制劑若做出生物不等效的結(jié)果會(huì)讓人笑到岔氣的。要做這個(gè)制劑不出等效來就值得研究人的水平原因了。

甲磺酸伊馬替尼正大天晴做的有你們自己宣傳表現(xiàn)出高深莫測(cè)，那種勇攀高峰的勝者姿態(tài)的嗎？看了讓人泛起一陣雞皮疙瘩。

結(jié)語：

目前正大天晴卻以“伊泥舒”每盒藥價(jià)是原研“施達(dá)賽”的八分之一的宣傳來誤導(dǎo)社會(huì)輿論，蒙蔽大眾的眼睛，為自己可能在往后被判侵施貴寶專利權(quán)益情況下下市時(shí)博取部分人的同情，打悲情牌做足鋪墊。但另一方面，正大天晴這樣對(duì)施貴寶的專利權(quán)不管不顧，采用叢林法則任意使用，可謂是機(jī)關(guān)算盡。正大天晴在藥物研發(fā)上是有些區(qū)別與別人的業(yè)績(jī)，原因大家都有心里各自有譜。俗話說了出來胡混遲早要還！

正大天晴若是還清醒，還是回歸實(shí)事求是謙虛些好。且不要以為自己能做幾個(gè)藥就了不起，張牙舞爪，目中無序，欺世盜名。

我們國(guó)家所處已經(jīng)是法制時(shí)代，國(guó)家對(duì)專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)也和國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家一樣作為立國(guó)之本。國(guó)家及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展不會(huì)允許對(duì)他人的專利權(quán)益任意使用，還理直氣壯不以為恥反以為榮的野蠻境地；國(guó)家及社會(huì)的發(fā)展也決不會(huì)允許及容忍守法者還要被違法者嘲笑的狀況出現(xiàn)，這是挑戰(zhàn)嘲笑法制社會(huì)秩序的底線。

國(guó)家及社會(huì)倡導(dǎo)及希望的是各行各業(yè)有規(guī)則守法的有序運(yùn)行。在藥物研發(fā)及涉及專利侵權(quán)事情上，正大天晴體虛卻又太高調(diào)，不但對(duì)社會(huì)、對(duì)老百姓沒有益處，還會(huì)給CFDA和我國(guó)政府帶來嚴(yán)重的負(fù)面影響及麻煩，甚至還會(huì)破壞國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的大好國(guó)際環(huán)境及局面。