盤點2012

新藥研發(fā)難，難于上青天。這是一個藥物研發(fā)界大吐苦水的艱難時期，也是銳意進取者的最好時機。

阿斯利康今年初宣布對其R＆D業(yè)務(wù)進一步重組，包括建立一個新的“虛擬”神經(jīng)科學(xué)“創(chuàng)新藥物單元”，強生計劃在加州、波士頓、倫敦和中國開設(shè)4個創(chuàng)新中心，目的是加快新藥早期創(chuàng)新……這些都只是跨國巨頭研發(fā)轉(zhuǎn)型的一個縮影。

越來越多的老牌大型藥企已經(jīng)意識到，以往大包大攬的研發(fā)模式業(yè)已過時，轉(zhuǎn)投更具時間和成本效益的策略方為明智。另一方面，國內(nèi)年輕的創(chuàng)新型企業(yè)正在馬不停蹄地布局新藥選題，趁機接住巨頭手中失落的交棒。當(dāng)開放式研發(fā)競賽的哨聲響起，我們看到藥企突變的各色“面譜”。

國外篇

輝瑞：強調(diào)外化戰(zhàn)略

在今年9月20日全球瑞銀生命科學(xué)大會上，輝瑞全球研究和發(fā)展部總裁Mikael Dolsten說：“我們開始關(guān)注某些核心領(lǐng)域，重點強調(diào)外化戰(zhàn)略，其中包括選擇未來的CRO伙伴建立聯(lián)盟，同時也會進行其它生物技術(shù)的收購和合作，建立一個與學(xué)術(shù)界真正強大的合作網(wǎng)絡(luò)。”

另外，據(jù)Dolsten在其最近一次演講中稱，輝瑞已終止了約90項概念驗證階段的項目。輝瑞目前的研究領(lǐng)域優(yōu)先放在免疫學(xué)和炎癥、腫瘤、心血管疾病、代謝及內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)科學(xué)和疼痛、疫苗等幾大領(lǐng)域，當(dāng)中包括小分子和大分子藥物的研究。除了減少疾病的重點領(lǐng)域外，輝瑞還在重新調(diào)整和縮減其R＆D活動，并外包某些功能。對于CRO，輝瑞從原本17個功能性的服務(wù)供應(yīng)商挑選出2家（ICON和PAREXEL）作為臨床試驗的戰(zhàn)略合作伙伴。

從2010年開始，輝瑞建立了治療創(chuàng)新中心（CTI），該中心是一個開放式創(chuàng)新合作模式，以便及早介入科學(xué)領(lǐng)域并把生物治療方法（抗體、多肽和蛋白質(zhì)）等所有治療領(lǐng)域的藥物轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中。

[點評]

立普妥自1998年推向市場以來，一直是輝瑞的主要收入來源。輝瑞如果無法及時生成“重磅炸彈”的后備軍，將難以再續(xù)輝煌。然而，在Torcetrapib、Dimebon等一系列關(guān)鍵候選藥物經(jīng)歷晚期臨床試驗的失敗以后，輝瑞不得不尋求外部實驗室的支援，因此，有針對性的收購與合作，以獲得新藥的共同開發(fā)或許可經(jīng)營權(quán)，成為輝瑞應(yīng)對專利懸崖最重要的策略之一。

葛蘭素史克：獨立創(chuàng)新單元

作為新R＆D模式的一部分，葛蘭素史克的藥物創(chuàng)新單元（DPUs）具有自己獨立的預(yù)算和一個為期3年的時間窗以完成特定的任務(wù)，其中包括與外部組織合作的機會。截至2011年，所有38個DPUs的進展由葛蘭素史克的投資委員會進行評估，該委員會包括R＆D高級管理人員、商業(yè)運作和外部專家。在2011年評估中，再次建立了4個新的DPUs，關(guān)閉另外3個。在余下的DPUs中，6個增加投資，5個減少投資。根據(jù)此次評估，葛蘭素史克認為，未來3年可以開發(fā)30種新藥，并進入晚期開發(fā)階段。

[點評]

大藥廠以往的組織結(jié)構(gòu)都是高度集中，由級別越高的人管理更多人，現(xiàn)在它們重新認識到，發(fā)明藥物的團隊才是最重要的。2008年，葛蘭素史克史無前例地提出將研究中心拆分成DPUs，此后DPUs的一舉一動和人員構(gòu)成便成了競爭者眼中最有價值的情報。這種旨在挖掘團隊潛力的R&D新模式，也成為葛蘭素史克“以人為本”理念的最佳詮釋。再看看葛蘭素史克對外部聯(lián)盟的熱衷，與其說葛蘭素史克正在掀起一場R&D業(yè)務(wù)模式的革命，還不如說這是企業(yè)與其內(nèi)外部研發(fā)參與者關(guān)系的一次戰(zhàn)略性重塑。 

賽諾菲：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實踐者

今年初，賽諾菲與馬薩諸塞州總醫(yī)院簽訂了一項為期兩年的協(xié)議，旨在進一步促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，進而開發(fā)新的治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤新藥。截至今年7月，賽諾菲通過其R＆D平臺對64種新分子實體和疫苗進行研發(fā)，其中包括29種處于Ⅰ期臨床試驗的新藥（4種疫苗和25種新分子實體），17種Ⅱ期的新藥（3種疫苗和14種新分子實體）。

強調(diào)外部伙伴關(guān)系的價值，是賽諾菲近年在R＆D的新特色，其中一個典型例子就是賽諾菲與Warp Drive Bio公司的合作。Warp Drive Bio是由哈佛醫(yī)學(xué)院和加州大學(xué)的科學(xué)家與舊金山的風(fēng)險投資家合作創(chuàng)立的，專門從事天然產(chǎn)物微生物基因組學(xué)研究。在2012年1月，賽諾菲和該公司宣布了合作協(xié)議，將提供1.25億美元的啟動資金，不過Warp Drive Bio仍舊保留自己的戰(zhàn)略方向和經(jīng)營管理模式，并充分具有資產(chǎn)選擇權(quán)。

[點評]

作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的堅定追隨者和實踐者，賽諾菲總是不遺余力地利用醫(yī)療價值和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)指導(dǎo)早期階段投資組合的優(yōu)先次序，并積極整合跨學(xué)術(shù)、工業(yè)、臨床三界的全球優(yōu)質(zhì)資源，以加速科研項目的臨床落地，提高新藥產(chǎn)出。迄今賽諾菲研發(fā)中心已與15家國內(nèi)頂尖的科研機構(gòu)、醫(yī)院、生物公司建立了合作關(guān)系，當(dāng)中包括中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、沈陽藥科大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、武漢協(xié)和醫(yī)院等。在布局全球研發(fā)框架時，賽諾菲再一次將中國及亞太定位為與北美、歐洲相提并論的研發(fā)中心，默默印證了研發(fā)和新興市場仍是跨國巨頭實現(xiàn)新增長的必由之路。

諾華：研發(fā)管線應(yīng)有盡有

諾華今年初在美國馬薩諸塞州劍橋投資6億美元，用于建立新的實驗室和辦公室，并對某些R＆D單元和工作人員進行了重組。8月，諾華和美國賓夕法尼亞大學(xué)建立研究、開發(fā)和商業(yè)化伙伴關(guān)系，主要進行治療癌癥的嵌合抗原受體免疫療法研究。此外，雙方還將在校內(nèi)共同建立一個新的R＆D中心。

目前諾華的研發(fā)遵循的是一種所謂“探索性和驗證性開發(fā)”的新模式。探索開發(fā)包括概念驗證試驗，并涉及到小規(guī)模臨床試驗（通常為5~15例），即傳統(tǒng)的Ⅰ/Ⅱ期試驗的內(nèi)容。這些自定義試驗的目的是在早期觀察新藥的安全性、有效性和毒性。一旦通過概念驗證試驗，該藥物便會進入到較大規(guī)模的開發(fā)階段，即傳統(tǒng)的Ⅱ/Ⅲ期試驗，目的是確認指定適應(yīng)癥藥物的安全性和有效性。除此以外，傳統(tǒng)的藥物R＆D模式仍將被諾華保留下來。

[點評]

從諾華給出的數(shù)據(jù)看到，139個臨床開發(fā)項目正在準備中，另外還有73個針對一系列疾病的新化學(xué)藥品。其研發(fā)團隊近期承諾對13個晚期臨床項目給出結(jié)果，一年之后提供11項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。去年諾華的研發(fā)投入為95.8億美元，藥品研發(fā)支出約占75%，所啟動的開發(fā)項目總數(shù)讓同行望塵莫及。諾華首席執(zhí)行官Joseph Jimenez在一份聲明中提到，“準備中的各個研發(fā)階段的藥物向我們保證了未來銷售額的持續(xù)增長”，公司方面也預(yù)計有望打破過去創(chuàng)造的10億美元年收入的記錄?；蛟S是出于對Ⅲ期臨床試驗的樂觀估計，諾華對現(xiàn)有的研發(fā)模式采取了謹慎且較為保守的改進。 

國內(nèi)篇

先聲：中外合作搶眼球

今年9月，默沙東與先聲藥業(yè)共同成立的在華合資公司搶足眼球，二者的深度合作被解讀為強強聯(lián)合的新典范，同時也彰顯出先聲加強國際合作戰(zhàn)略的決心。事實上，先聲藥業(yè)與美國Apexigen公司的首個人體臨床試驗合作項目“APX003（又名BD0801）”近日已獲SFDA的臨床批件。APX003/BD0801是先聲旗下第一個進入臨床試驗的治療性單克隆抗體，目前由先聲與Apexigen公司在中國共同開發(fā)。

先聲正致力打造的還有“創(chuàng)新藥物創(chuàng)業(yè)百家匯”項目。該項目計劃依托先聲藥業(yè)已有的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力和平臺，接納約100家創(chuàng)新藥物研發(fā)型公司，匯聚200名海外生物醫(yī)藥領(lǐng)軍人才，擬打造成“南京321計劃”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主要載體和國內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)孵化基地。

[點評]

深知國內(nèi)要從仿制走向創(chuàng)制絕非一步之遙，先聲藥業(yè)為盡早奠定在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的優(yōu)勢，再次使出了看家本領(lǐng)——將資源整合玩到極致。無論是投資引進國外早期項目，還是與地方政府合作建造孵化型創(chuàng)業(yè)基地，目的都是以最低成本解決目前困擾本土創(chuàng)新的資金、人才、技術(shù)、項目四大因素，為成果加速提供產(chǎn)業(yè)化支持的同時，保證自己的新藥產(chǎn)品線無虞，可謂是多贏之舉。

恒瑞：瞄準腫瘤創(chuàng)新藥

今年4月，恒瑞與成都高新區(qū)管委會簽訂投資合作協(xié)議，增資約5億元人民幣，開建最為核心的“創(chuàng)新藥物成都生產(chǎn)基地”，瞄準抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)與生產(chǎn)。此前，恒瑞在該高新區(qū)已成功布局成都盛迪醫(yī)藥有限公司，主要從事創(chuàng)新藥物后續(xù)研發(fā)工作。創(chuàng)新藥物成都生產(chǎn)基地建成后，恒瑞方面表示將繼續(xù)加大科研投入，在成都建立西部研發(fā)基地并加大與華西醫(yī)院等四川醫(yī)療機構(gòu)的合作。

一貫重視新藥研發(fā)的恒瑞，去年在研發(fā)上的累計投入達到4.2億元，占總業(yè)務(wù)收入比重近9%。今年上半年，恒瑞新申請了16件國內(nèi)專利和8件全球?qū)＠延?2個創(chuàng)新藥處于臨床研究階段。

[點評]

篤定要在抗腫瘤領(lǐng)域深耕的恒瑞，從一開始就思路明確。加強與學(xué)術(shù)機構(gòu)及醫(yī)院的合作，不單為了進行產(chǎn)學(xué)研的緊密結(jié)合，完成新藥項目從基礎(chǔ)研究向臨床藥物的轉(zhuǎn)變，更重要是利用國內(nèi)現(xiàn)有平臺，提高新藥研發(fā)選題的科學(xué)性，及早為研發(fā)管理決策提供臨床數(shù)據(jù)。而新藥研發(fā)資源高度豐富的成都高新區(qū)，則成了高效高質(zhì)量推動項目進展的最佳場地之選。 

綠葉：主攻新制劑

綠葉在今年2月先是與韓國第一大制藥公司東亞制藥株式會社簽署合作協(xié)議，獲得降糖藥DPP-IV抑制劑DA-1229在中國研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的獨家授權(quán)，緊接在6月份，綠葉迎來集團產(chǎn)業(yè)園一期工程的落成，包括藥物制劑和釋藥技術(shù)實驗室、微球制劑中試車間等系列配套設(shè)施在內(nèi)的長效緩控釋和靶向技術(shù)開發(fā)平臺得以全面提升。

目前綠葉集團微球平臺上在研的品種共有近10個，涵蓋精神、神經(jīng)疾病藥物等治療領(lǐng)域，其中，治療帕金森病的長效緩控釋微球制劑LY03003分別于今年1月和4月被FDA和SFDA批準進入Ⅰ期臨床研究。

[點評]

不難看出，綠葉主攻的是創(chuàng)新制劑這片尚未被過度開墾的“土壤”，因此投入大量人力物力在所難免，有稱綠葉每年拿出超過10%的銷售收入用于高水準的新藥研發(fā)，堅持背后是企業(yè)對自主組建關(guān)鍵技術(shù)平臺的用心和執(zhí)著。創(chuàng)新制劑與創(chuàng)新藥物最大的不同，在于前者對中試及大生產(chǎn)的技術(shù)設(shè)備要求較高，否則新制劑技術(shù)無法實現(xiàn)放大。高門檻、低風(fēng)險、研發(fā)周期短等特點，為年輕的綠葉制造了切入藥物創(chuàng)新的機會，在全球競爭一體化的大背景下，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國際化新藥，意味著贏得了進軍全球市場的資本和入場券。