全面提高仿制藥的質量是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（以下簡稱“規(guī)劃”）的重要任務。近日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）宣布啟動仿制藥一致性評價工作，并給出了一個明確的時間表：在2015年前完成納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥的一致性評價，預計此次再評價涉及品種有500多種。SFDA還提出，對于未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。 

這一舉措一開始就迎來了一片叫好之聲，上海藥品檢驗所專家謝沐風指出，此舉是從藥品質量入手，可望能從根本上解決長期束縛制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的“頑疾”。

然而碰頭彩過后，中國醫(yī)科院藥物研究所副所長杜冠華冷靜地指出，仿制藥一致性評價工作，聽起來很好，做起來難度其實非常大。

有專家指出，要避免像當年中藥注射劑安全性再評價那樣高標準嚴要求的開始，卻雷聲大雨點小的結局，在仿制藥一致性評價工作開始的時候，先做好頂層設計，才是最關鍵的橋段。

合格的無效藥

近些年，從SFDA公布的質量公告來看，我國藥品抽驗不合格率極低。按道理說，這應該說明我國藥品的質量是有保證的。但業(yè)內人士卻指出，我國已上市的部分仿制藥質量與原研藥療效相比相差甚遠，在臨床上的表現(xiàn)更是差強人意，相當一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”。

杜冠華一語點破：這其中的主要原因是我國執(zhí)行的質量標準擬定的較低，國內的制藥企業(yè)幾乎無需進行深入的研究既可達標。

杜冠華認為，現(xiàn)行的質量標準只是控制成分，控制含量，控制外觀性狀，這其實是追求末節(jié)而不是根本，只反映了藥品的一個側面，而真正的藥品質量標準要做的是仿制藥能夠與原研藥一樣做到藥效穩(wěn)定、一致。而我國的仿制藥，能做到化學等同已非易事，根本無從提起做到生物等同、安全等同、臨床等同。

一直以來，業(yè)內普遍認為“我國部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距”。這一看法在進行了4年的“全國評價性抽驗工作”中進行的“探索性研究”中已被證明。此次結果顯示，部分產品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，而這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。研究人員僅在體外實驗中就已發(fā)現(xiàn)，仿制藥制劑的體外多條溶出曲線與原研品皆相差甚遠。研究人員指出，如果體外溶出曲線都相差甚遠，可以想見，這樣的仿制藥與原研藥在體內生物利用度上的差距會有多大。

專家指出，我國對于藥品質控指標的要求并不能完全揭示內在質量的差距。例如，在我國日前的評價體系中，溶出度試驗僅是采用一個介質、一個時間點，一個限度來控制，與日美發(fā)達國家相比，顯得簡單也不盡完善。

一位在某藥企從事仿制藥物研發(fā)的研究人員告訴《醫(yī)藥經理人》，他在對原研藥和國產首家或具有市場代表性仿制藥的溶出（釋放）曲線對比研究時發(fā)現(xiàn)，大部分國產的仿制藥僅僅只有質量標準中規(guī)定的介質的曲線能與原研藥達到一致，其他介質的f2值基本上達不到50（f2因子需大于50），特別是難溶性藥物，相似因子值更低。

謝沐風指出，我國溶出度試驗標準擬定的出發(fā)點大多是“為了讓藥品合格”，這與發(fā)達國家“通過擬定嚴格的溶出度質量標準，或者說擬定出能夠真正反映藥品內在優(yōu)良品質的質量標準，來促使制藥企業(yè)進行深入研究”的理念背道而馳。

藥品有效性問題，是體現(xiàn)制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心所在。謝沐風發(fā)現(xiàn)，《規(guī)劃》中有55處提到了“標準”的字眼，他認為，唯有從質量標準入手才能徹底撬動藥品品質提升的理念。因為“標準就是生產力”。

質量門檻虛設

目前，我國市場95%左右的藥品均為仿制藥，是名符其實的仿制藥大國。SFDA發(fā)布的《2010年藥品注冊審批年度報告》顯示，2010年，我國批準的仿制藥為651件，占批準藥品注冊審請總數(shù)的73%。有專家指出，我國仿制藥的申報和批準數(shù)量只能用“驚人”二字來形容，而其根本原因在于我國技術審評要求的技術門檻過低所致。拿最簡單的樣品數(shù)為例，藥審部門要求藥廠提供中試規(guī)模為一萬片，而在日本，則需要十萬片。

在我國，一個仿制藥動輒就有幾十家上百家生產。有業(yè)內專家戲稱，如果一個產品有30家生產，那企業(yè)已無多少利潤可言；若有50家生產，產品肯定被做爛了；到了100家，就只剩下價格肉搏了。而如能像日本和美國要求的那樣，仿制起來會有相當?shù)碾y度，也不會出現(xiàn)一個產品有數(shù)十家，甚至是數(shù)百家生產，陷入低水平重復、惡性競爭的窘境了。

專家指出，某些產品現(xiàn)行的質量標準和評價體系未能揭示出國內仿制藥與進口原研藥內在質量上的根本差異，有的產品的標準不能有效的控制質量，不能對違規(guī)投料，違反工藝生產或中成藥違法添加化學藥進行有效的控制。企業(yè)之所以敢犧牲質量，甚至不斷壓縮成本，最根本的原因也是因為“質量標準所設定的技術門檻太低、太寬泛”或是“評價體系制訂得不完善、不科學”。因為在藥檢所檢驗都合格，因此，便無需精益求精、精耕細作，反之則敢大膽偷工減料、甚至弄虛作假了。

其實，我國仿制藥水平參差不齊還有其歷史原因的。在1996年之前，我國的仿制藥均是由各省衛(wèi)生部門批準生產，當時口服化學藥品不需要要做生物等效性試驗。2002年，地方標準升為國家標準后，統(tǒng)一換發(fā)了文號，都變成了國藥準字。而恰恰這部分地標升國標的仿制藥品種數(shù)量相當龐大，正是一致性評價的一個重點。

1996年之后，雖然很多藥物是按照新藥批準的，但其實這所謂的“新藥”大多數(shù)是仿制國外的藥物。這類品種都是按照法規(guī)做了一些“實驗”，也未要求做生物等效性實驗。而且監(jiān)管部門往往同時會批準很多廠家生產。

2007年，我國修訂《藥品注冊管理辦法》，之后上市的仿制藥，有些品種雖然完成了生物等效性研究，但由于當時對對照藥的選擇沒有非常明確的規(guī)定，結果可能出現(xiàn)一種奇特的現(xiàn)象：一家仿制原研藥，達到了90％的生物利用度，按照等效批準了，第二家仿制企業(yè)按照第一家做生物等效性實驗，達到90％，雖然是等效了，但實際只相當于原研藥80％的生物利用度。如此一家一家下去，結果生物利用度越仿制越低。

專家介紹說，在國外，尤其是發(fā)達國家，仿制藥的管理是非常嚴格的，必須有專門部門對其進行統(tǒng)籌。仿制藥從研發(fā)到上市，除了不必做動物實驗與臨床試驗之外，無論是實驗室條件、生產條件等都受到與品牌藥同樣嚴格規(guī)范。另外，為了證明仿制藥的臨床有效性和可接受性，必須單做生物等效性試驗。

從事藥品檢驗工作多年的謝沐風認為，由于技術門檻過低，我國仿制藥制劑的質量水平不但比日本落后30年，比美國落后40年，甚至與近鄰印度仿制藥相比，也有10年的差距，而且這樣的差距還在不斷加大。

不能為評價而評價

《規(guī)劃》中多處強調要“加強國家藥品標準研究，重點加強安全性指標研究”和“堅持安全第一”的原則。有專家指出，其實仿制藥迫在眉睫需解決的是有效性問題。應該將大政方針改為“重點加強安全性和有效性指標研究”和“堅持安全為核心、有效性為根本的原則”。

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹根據協(xié)和醫(yī)院臨床研究認為，我國仿制藥在質控中存在以下幾個問題：缺乏對已上市產品全面了解，質控研究比較盲目；未能結合處方工藝特點進行系統(tǒng)全面質控，只進行簡單的質量標準方法驗證和檢驗；仿制藥與上市藥的質量差異對比研究工作不深入；選擇對照品較隨意，某些對照品本身的安全性，有效性和質量可控性研究尚不充分；工藝放大研究不充分；質量標準的制訂缺乏針對性，或安全性檢查項目限度的依據不足。因此，一致性評價中如何找到同品種產品內在質量上的差異是亟待解決的問題。

據悉，國外一個成功的仿制藥從研發(fā)到獲批上市的流程平均也需要12～18個月的時間。在國內，則時間相對短一些，如果企業(yè)在前期基礎、工藝等方面準備充分的話，大概1年時間就可以上市。目前，我國醫(yī)藥行業(yè)的仿制創(chuàng)新大多只是簡單的把人家的產品拿來模仿生產，而缺乏對仿制品種的篩選和新劑型、新工藝的應用和開發(fā)，其仿制創(chuàng)新能力也有待于提高。

謝沐風指出，基于我國醫(yī)藥產業(yè)的技術能力和生產管理水平以及對仿制藥的認知程度，不但仿制藥的醫(yī)藥學研究基礎比較薄弱，在原輔料來源的選擇、原料晶型控制、處方及工藝參數(shù)的篩選、試驗穩(wěn)定性等方面的研究深度不夠。加之，個別藥品生產企業(yè)不嚴格執(zhí)行GMP要求，在起始物料選擇、生產過程以及終產品的控制上不夠嚴格，導致我國的仿制藥質量參差不齊，甚至一些企業(yè)的仿制藥產品與原研藥相比，質量和療效得不到有效保障。

謝沐風介紹說，根據他對《日本藥品品質再評價工程》的了解，我國仿制藥一致性評價工作也必將是一個長期系統(tǒng)的工程，需要浩繁縝密、艱苦卓絕的大量工作，絕非一蹴而就、輕而易舉能夠完成，故國家執(zhí)行者還需循序漸進、穩(wěn)步推進，同時也給企業(yè)一個緩沖期，一個適應段，以達到科學和諧的發(fā)展。

杜冠華認為，國家啟動仿制藥一致性評價工作不能僅停留在一種愿望和理想狀態(tài)，不能為了評價而評價，而是真正要求仿制藥達到與被仿制藥的“一致性”：不僅化學等效，而且生物等效，治療等效，真正剔除“合格的無效藥”。

他特別強調，仿制藥的一致性和高質量不是檢出來的，是通過研究生產出來的；質量標準不是仿出來的，是根據具體情況和控制療效的目標通過研究確定的；提高質量水平不是提出要求就可以達到的，是鼓勵企業(yè)經過認真研究提高技術能力和水平實現(xiàn)的。

據悉，SFDA對于達到一致性評價要求的品種，會在定價、醫(yī)保、招標等方面給予一定的政策扶持；對達不到要求的品種，堅決予以淘汰，確?；舅幬锖团R床常用藥品的質量。這項工作將和新版藥品GMP實施、新版藥典實施等相結合，與“十二五”規(guī)劃其他工作形成合力，促進醫(yī)藥產業(yè)結構調整，優(yōu)化產品結構，進一步提高藥品質量。

SFDA局長尹力已明確指出， 2013年年中和2015年年底，SFDA將牽頭對規(guī)劃執(zhí)行情況進行中期評估和終期考核，評估和考核結果向國務院報告。

據悉，仿制藥一致性評價工作已啟動，即將組建“一致性評價辦公室”、設置在中檢院。

有研究人員笑言，如果評價完之后至少40%的藥廠倒閉，才算是真正有效的評價。

據悉，美國FDA藥品審評中心的仿制藥辦公室采用溶出曲線來評價藥品內在質量，這也是日本實施至今的“藥品品質再評價工程”的出發(fā)點。謝沐風建議我國對于仿制藥的研發(fā)、審評以及內在質量的評價，也能從國家的層面參照以上兩國的做法，采用溶出曲線的方式來評價，并同時提高溶出度試驗標準、嚴格溶出度試驗參數(shù)，從而切實有效地提高國產仿制藥的品質，力爭使其具有與進口原研藥相同的生物等效性，并最終得以促進我國工業(yè)藥劑學的發(fā)展，為國產仿制藥打入國際市場奠定基礎。

謝沐風認為，先知先覺的企業(yè)可以在國家具體舉措出臺、強制實施前率先行動起來，對本公司已上市產品開展與原研品的一致性評價工作，無論是在新藥研發(fā)申報或是對已上市品種進行的二次開發(fā)，皆應盡可能在質量標準中，將以上涉及的關鍵性評價指標制訂得更為科學嚴謹，一旦國家實施到該品種，便能經得起“大浪淘沙”，脫穎而出，也能在市場銷售和學術推廣上“做文章”。

崔昕，《醫(yī)藥經理人》雜志首席記者。