最近一段時間，媒體上頻頻爆出有關(guān)退燒藥“尼美舒利致命”的新聞。在國家藥監(jiān)局未做出回應(yīng)之前，各地藥店已經(jīng)自發(fā)地將“尼美舒利”下架。隨后，某國內(nèi)尼美舒利生產(chǎn)商指出，該傳聞系國外制藥商為競爭退燒藥市場惡意所為，并向當(dāng)?shù)胤ㄔ禾崞鹪V訟。

兒童的生理特點與成人迥異，兒科用藥遠非“劑量減半”那么簡單。

該事件的最新進展是：在臨床和學(xué)界普遍對尼美舒利的安全性提出質(zhì)疑之際，2011年2月18日國家藥監(jiān)局在新聞發(fā)布會上指出，該藥在不良反應(yīng)監(jiān)測時“暫未發(fā)現(xiàn)異?！?，屬國家批準的兒科用藥。隨后媒體又爆出，該藥缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)，系“鄭筱萸時代”審批的新藥，我國的藥品監(jiān)管體系一時間成了公眾輿論關(guān)注的焦點。

國外制藥廠商贊助學(xué)術(shù)研討會，讓人感到幕后推手，難逃惡意競爭之虞。文獻記載大量尼美舒利不良反應(yīng)的病例，與官方不良反應(yīng)監(jiān)控體系“查無記錄”自相矛盾，也讓人疑竇叢生。是利益作祟，競爭對手在“妖魔化”尼美舒利，還是“監(jiān)管不力”，職能部門刻意掩蓋不良反應(yīng)數(shù)據(jù)?“尼美舒利風(fēng)波”在百姓眼里愈發(fā)顯得撲朔迷離。

曾經(jīng)的良藥

尼美舒利屬于非甾體類抗炎藥，是第一個高選擇性COX-2(Ⅱ型環(huán)氧酶)抑制劑。

尼美舒利藥物靶點明確，而且經(jīng)口服給藥后腸胃吸收迅速，臨床療效上具有“起效快，藥勁大”的特點。尤其是，其他退燒藥作用如布洛芬、對乙酰氨基酚等收效甚微時，口服尼美舒利往往立竿見影。

尼美舒利藥用功能的發(fā)現(xiàn)，可上溯到1974年比利時的相關(guān)專利申請。1976年，瑞士公司 Helsinn Healthcare率先開發(fā)尼美舒利。1985年尼美舒利作為抗炎鎮(zhèn)痛藥在意大利首次上市。尼美舒利由于抗炎療效顯著，不會出現(xiàn)其他非甾體消炎藥常見的消化性潰瘍和胃腸道出血等副作用，曾經(jīng)在歐洲市場和亞洲市場廣泛地用作抗炎鎮(zhèn)痛藥物，至今有二十五年的歷史。

尼美舒利暢銷的另一原因是，該藥的專利在上世紀九十年代就已到期。各國制藥廠商可以任意仿制該藥。如今世界上約有五十多個國家生產(chǎn)、銷售尼美舒利藥物，僅在印度就曾有七十余種不同的上市品牌。不受專利保護，工藝簡單，成本低廉，也令我國眾多藥企紛紛仿制生產(chǎn)該藥。尼美舒利在我國的抗炎藥物市場中銷售份額也是排名靠前。與今天媒體冠名的“奪命”惡名不同，尼美舒利上市之初，學(xué)界曾認為它是“相對安全”的 COX-2抑制劑藥物，甚至一度被視為良藥阿司匹林的替代品，后者因為存在著嚴重的腸胃損傷，在英國已經(jīng)禁止在16歲以下兒童使用。

安全性確存爭議

但是自上個世紀末，關(guān)于尼美舒利副作用的報告開始出現(xiàn)。1998年，葡萄牙首先發(fā)現(xiàn)三起尼美舒利不良反應(yīng)病例，葡萄牙遂禁止該藥用于兒科治療;同年，以色列也全面禁止了該藥的上市。1999年《柳葉刀》雜志就曾對尼美舒利的安全性進行過全面的討論。

最近十年，考慮到尼美舒利“肝毒性”等副作用，其上市之初較為寬泛的抗炎、止痛等適應(yīng)癥，如今已經(jīng)被嚴格地限制為急性疼痛、原發(fā)痛經(jīng)、骨關(guān)節(jié)炎等有限的數(shù)種。尼美舒利的適用人群、使用劑量、最大療程也做了嚴格的規(guī)定。更有多個國家開始暫停尼美舒利的銷售或直接下架處理。

據(jù)世界衛(wèi)生組織編撰的《限制使用和提供的藥品》及《藥物警告》記載：

2002年，西班牙基于尼美舒利的肝毒性等問題，決定在歐盟對該藥做出評價前，暫停該藥銷售。

2003年，歐盟藥監(jiān)局下屬的“專利藥委員會”(CPMP)，對含尼美舒利的諸多藥品進行風(fēng)險/收益評估，作出了正面評價。指出市場上應(yīng)保留該藥品品種。但是，為降低該藥的副作用，應(yīng)嚴格限制其的適應(yīng)癥——急性疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)、關(guān)節(jié)炎等。

同年，阿根廷將尼美舒利列入需重點調(diào)查藥物流行病學(xué)的藥物目錄，以警示其可能帶來的副作用;孟加拉禁止尼美舒利的生產(chǎn)、銷售。

2004年，智利限制用于兒科治療的尼美舒利劑量不超過100mg。

2007年5月，愛爾蘭根據(jù)本國發(fā)生的7例肝損傷事件，暫停尼美舒利的銷售;6月，新加坡暫停尼美舒利的銷售;9月，歐盟藥監(jiān)局再次針對尼美舒利可能引起的肝毒性等作用發(fā)表聲明，除了肯定尼美舒利藥物收益大于其風(fēng)險外，為降低用藥風(fēng)險，嚴格限制該藥的療程不得超過15天，要求該藥包裝不得超過30份劑量，即15天用量。

2008年至2009年，阿根廷、不丹、埃及、馬來西亞、新加坡、泰國、烏克蘭、越南等國家開始嚴格限制尼美舒利的使用。

2009年，在歐洲受尼美舒利等藥品污染的食品添加劑(Fortodol)被強令下架。

2011年1月，印度禁止兒科使用尼美舒利混懸劑。

是否應(yīng)該下架

尼美舒利在臨床使用中，可能會出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng)，這已經(jīng)是不爭的事實。世界上不少國家基于安全性的考慮，已經(jīng)禁售該藥。因此，在我國媒體爆出“尼美舒利藥物不良反應(yīng)”新聞后，公眾的第一反應(yīng)多為該藥應(yīng)立即下架、撤市。

但是，有副作用甚至出現(xiàn)藥物不良事件，藥物就該立即下架么?為什么在不少國家禁售尼美舒利的同時，歐盟卻網(wǎng)開一面?

藥物不良反應(yīng)本是藥物的天然屬性。西方制藥行業(yè)流傳著Peter Mere Latham(1789-1875)的名言：“良藥與毒藥本是作用不同的同一物質(zhì)”，這與我國民間“是藥三分毒”的說法有異曲同工之妙。其他常用退燒藥如布洛芬、對乙酰氨基酚等，在安全性上其實也非無懈可擊。即便是已使用上百年的居家良藥阿司匹林，也存在著嚴重的腸胃損傷，在英國是嚴禁16歲以下兒童使用的。

尼美舒利在使用中可能會造成肝損傷、重癥肌無力等嚴重副作用，但是讓其下架未必是臨床上最好的選擇。在常規(guī)退燒藥無效情況下，可以將尼美舒利作為二線退燒藥使用。對于那些對阿司匹林敏感的哮喘患者，以及急性疼痛患者，尼美舒利仍然不失為一種選擇。所以，尼美舒利在臨床上仍有存在的必要。

正如歐盟藥監(jiān)局的聲明所言，權(quán)衡療效與副作用，該藥的收益是大于風(fēng)險。對于尼美舒利的使用應(yīng)強調(diào)“合理用藥”，嚴格限制該藥的適應(yīng)癥、修訂其使用說明書，而不應(yīng)聞風(fēng)而動的下架、撤市。

兒科用藥，慎之又慎

兒童的生理特點與成人迥異，兒童的體液比重、體表面積均顯著高于成人，而其肝、腎等器官的代謝作用卻未發(fā)育成熟。因此，兒童口服藥物后，血藥濃度往往會高于成人，但藥物清除卻不及成人。這便會引起肝、腎等臟器的損傷。此外，人體內(nèi)大腦的主要保護屏障——血腦屏障，在兒童階段也未發(fā)育成熟，藥物若透過血腦屏障，便會直接造成患兒的中樞神經(jīng)損傷。

可見，兒科用藥遠非“劑量減半”那么簡單。兒科用藥的適應(yīng)癥、劑量、禁忌都應(yīng)做出明確的標示，上市監(jiān)管也更為嚴格。2002年，美國食品藥品管理局通過《最佳兒童醫(yī)藥品法案》，要求對65種兒科常用藥物進行上市后的再評價。歐盟也在2007年通過兒科用藥相關(guān)法律，旨在加強兒科用藥的不良反應(yīng)，加強兒科用藥的安全性。而我國的藥品管理法、《藥品注冊管理辦法》等法規(guī)中，卻無兒科用藥的相關(guān)規(guī)定。

目前在兒科中廣泛使用尼美舒利的國家，主要有意大利、印度和土耳其。在意大利，雖然沒有明確證據(jù)表明，“合理使用”尼美舒利會造成嚴重藥物不良反應(yīng)。但是有研究表明，根據(jù)該國的不良反應(yīng)報告，使用尼美舒利會增加肝、腎損傷的風(fēng)險。

在尼美舒利暢銷的印度，曾有制藥公司基于4097個尼美舒利處方進行跟蹤，得出兒童使用尼美舒利是安全的結(jié)論。但是，由于該國不斷出現(xiàn)兒科不良反應(yīng)病例，早在2003年，便有論文提出“兒科禁用尼美舒利”的呼吁。2011年1月，印度最終禁止在兒科治療中使用尼美舒利混懸劑。

2009年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《兒童標準處方集》，在兒童止痛退熱方面推薦了三種藥物：布洛芬、對乙酰氨基酚和阿司匹林。值得注意的是，其中沒有尼美舒利。

對于國內(nèi)出現(xiàn)的尼美舒利風(fēng)波，廠家多強調(diào)該藥仍在歐盟等地銷售，但是卻忽視了“適應(yīng)癥”及 “適用人群”的概念。許多國家開始嚴格限制尼美舒利的適應(yīng)癥，并對該藥說明書上標示不良反應(yīng)、禁忌等。而在兒科臨床上使用尼美舒利，更應(yīng)該慎之又慎。目前已有不少國家嚴禁12歲以下兒童使用尼美舒利。

“藥物警戒”亟待加強

尼美舒利作為上世紀末批準的藥物，上市十余年才由媒體爆出“不良反應(yīng)”新聞，這就成了所謂“老牌藥”出現(xiàn)新問題。

根據(jù)目前的新藥審批法規(guī)，對于像尼美舒利這種已經(jīng)在國外上市的品種，在國內(nèi)作新藥報批時，屬于國家二類新藥。二類新藥由于已有在國外上市的經(jīng)驗，在臨床試驗的要求上相對寬松，僅做“驗證性”研究。即便是按照一類新藥的標準進行嚴格臨床試驗，以目前的試驗規(guī)模(人數(shù)往往不足百人)、試驗周期(多為數(shù)月、半年)，許多可能的藥物副作用未必能夠在臨床試驗階段都顯露出來。

上世紀六十年代，西方國家發(fā)生的“反應(yīng)?！?沙利度胺)藥害事件，造成上萬名畸形“海豹兒”的出生。這讓制藥界認識到了藥品的評價應(yīng)延伸至上市之后。尼美舒利不良反應(yīng)的出現(xiàn)，再次警示了藥物上市后再評價的重要性。

目前，藥物上市后再評價的主要途徑是“藥物不良反應(yīng)”監(jiān)控。但是，我國目前的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測主要以醫(yī)院報告為主，其他報告途徑相對匱乏。去年國內(nèi)“西布曲明”撤市晚于國外，也是源于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的滯后。

自從近年來“齊二藥”、“欣弗”等嚴重藥害事件發(fā)生后，在兒科使用尼美舒利方面再現(xiàn)爭議，這些現(xiàn)象都在警示我國在藥物上市再評價、藥物警戒觀念、處方藥管理、兒科用藥立法等方面都有待加強和完善。